varningar

ingår som en del av avsnittet ”försiktighetsåtgärder”

försiktighetsåtgärder

självmordsbeteende och Ideation

antiepileptika (AED), inklusive rufinamid, ökar risken för självmordstankar eller beteende hos patienter som tar dessa läkemedel för någon indikation. Patienter som behandlas med någon AED för någon indikation bör övervakas med avseende på uppkomst eller försämring av depression, självmordstankar eller beteende och/eller ovanliga förändringar i humör eller beteende.

poolade analyser av 199 placebokontrollerade kliniska prövningar (mono – och tilläggsbehandling) av 11 olika AED visade att patienter som randomiserats till en av AED:erna hade ungefär dubbelt så stor risk (justerad relativ Risk 1, 8, 95% CI: 1, 2, 2, 7) av självmordstänkande eller beteende jämfört med patienter som randomiserats till placebo. I dessa studier, som hade en median behandlingstid på 12 veckor, var den uppskattade incidensen av självmordsbeteende eller ideation bland 27 863 AED-behandlade patienter 0,43% jämfört med 0.24% bland 16 029 placebobehandlade patienter, vilket motsvarar en ökning med ungefär ett fall av självmordstänkande eller självmordsbeteende för varje 530 behandlade patienter. Det fanns fyra självmord hos läkemedelsbehandlade patienter i försöken och ingen hos placebobehandlade patienter, men antalet är för litet för att tillåta någon slutsats om läkemedelseffekt på självmord.

den ökade risken för självmordstankar eller beteende med AED observerades så tidigt som 1 vecka efter påbörjad läkemedelsbehandling med AED och kvarstod under den bedömda behandlingstiden. Eftersom de flesta studier som ingår i analysen inte sträckte sig längre än 24 veckor kunde risken för självmordstankar eller beteende längre än 24 veckor inte bedömas.

risken för självmordstankar eller beteende var i allmänhet konsekvent bland läkemedel i de analyserade data. Upptäckten av ökad risk med AED med olika verkningsmekanismer och över en rad indikationer tyder på att risken gäller alla aed som används för någon indikation. Risken varierade inte väsentligt efter ålder (5 till 100 år) i de analyserade kliniska prövningarna. Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

den relativa risken för självmordstankar eller beteende var högre i kliniska prövningar för epilepsi än i kliniska prövningar för psykiatriska eller andra tillstånd, men de absoluta riskskillnaderna var likartade för epilepsi och psykiatriska indikationer.

den som överväger att förskriva rufinamid eller något annat AED måste balansera risken för självmordstankar eller beteende med risken för obehandlad sjukdom. Epilepsi och många andra sjukdomar för vilka AED förskrivs är i sig förknippade med sjuklighet och dödlighet och en ökad risk för självmordstankar och beteende. Om självmordstankar och beteende uppstår under behandlingen, överväga om uppkomsten av dessa symtom hos en viss patient kan vara relaterad till den sjukdom som behandlas.

patienter, deras vårdgivare och familjer bör informeras om att AED ökar risken för självmordstankar och beteende och bör informeras om behovet av att vara uppmärksam på uppkomsten eller försämringen av tecken och symtom på depression, eventuella ovanliga förändringar i humör eller beteende eller uppkomsten av självmordstankar, beteende eller tankar om självskada. Beteenden av oro bör rapporteras omedelbart till vårdgivare.

reaktioner i centrala nervsystemet

användning av rufinamid har associerats med biverkningar relaterade till centrala nervsystemet i den kontrollerade kliniska prövningen av patienter 4 år eller äldre med Lennox-Gastaut syndrom. De viktigaste av dessa kan klassificeras i två allmänna kategorier: 1) somnolens eller trötthet, och 2) koordinationsavvikelser, yrsel, gångstörningar och ataxi.

somnolens rapporterades hos 24% av rufinamidbehandlade patienter jämfört med 13% av patienterna som fick placebo och ledde till att studien avbröts hos 3% av rufinamidbehandlade patienter jämfört med 0% av patienterna som fick placebo. Trötthet rapporterades hos 10% av rufinamidbehandlade patienter jämfört med 8% av patienterna på placebopatienter. Det ledde till att studien avbröts hos 1% av rufinamidbehandlade patienter och 0% av patienterna på placebopatienter.

yrsel rapporterades hos 2, 7% av rufinamidbehandlade patienter jämfört med 0% av patienterna på placebo och ledde inte till att studien avbröts.

ataxi och gångstörning rapporterades hos 5, 4% respektive 1, 4% av rufinamidbehandlade patienter, jämfört med ingen patient på placebo. Ingen av dessa reaktioner ledde till att studien avbröts.

patienter bör därför rådas att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän de har fått tillräcklig erfarenhet av rufinamid för att bedöma om det påverkar deras förmåga att framföra fordon eller använda maskiner negativt.

Qt-förkortning

formella hjärt-EKG-studier visade förkortning av QT-intervallet (medelvärde = 20 MSEK, för doser 2400 mg 2400 mg två gånger dagligen) med rufinamid. I en placebokontrollerad studie av QT-intervallet hade en högre andel rufinamidbehandlade patienter (46% vid 2400 mg, 46% vid 3200 mg och 65% vid 4800 mg) en Qt-förkortning på mer än 20 MSEK vid Tmax jämfört med placebo (5 till 10%).

minskningar av QT-intervallet under 300 MSEK observerades inte i de formella QT-studierna med doser upp till 7 200 mg per dag. Dessutom fanns det ingen signal för droginducerad plötslig död eller ventrikulära arytmier.

graden av QT-förkortning inducerad av rufinamid är utan någon känd klinisk risk. Familjärt kort QT-syndrom är förknippat med en ökad risk för plötslig död och ventrikulära arytmier, särskilt ventrikelflimmer. Sådana händelser i detta syndrom tros inträffa främst när det korrigerade QT-intervallet faller under 300 MSEK. Icke-kliniska data indikerar också att Qt-förkortning är associerad med ventrikelflimmer.

patienter med familjärt kort QT-syndrom ska inte behandlas med rufinamid. Försiktighet bör användas vid administrering av rufinamid med andra läkemedel som förkortar QT-intervallet .

Multiorganöverkänslighet / läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), även känd som multiorganöverkänslighet, har rapporterats hos patienter som tar antiepileptika, inklusive rufinamid. Klänning kan vara dödlig eller livshotande. Klänning vanligtvis, men inte uteslutande, presenterar feber, utslag och/eller lymfadenopati, i samband med andra organsysteminvolvering, såsom hepatit, nefrit, hematologiska abnormiteter, myokardit eller myosit, som ibland liknar en akut virusinfektion. Eosinofili är ofta närvarande. Det är viktigt att notera att tidiga manifestationer av överkänslighet, såsom feber eller lymfadenopati, kan vara närvarande även om utslag inte är uppenbart. Eftersom denna störning är variabel i sitt uttryck kan andra organsystem som inte noteras här vara inblandade.

alla fall av DRESS som identifierats i kliniska prövningar med rufinamid inträffade hos barn yngre än 12 år, inträffade inom 4 veckor efter behandlingsstart och försvann eller förbättrades med utsättande av rufinamid. DRESS har också rapporterats hos vuxna och barn som tar rufinamid efter marknadsföring.

om DRESS misstänks ska patienten utvärderas omedelbart, rufinamid ska avbrytas och alternativ behandling ska påbörjas.

utsättning av AED

som med alla antiepileptika bör rufinamid sättas ut gradvis för att minimera risken för utfällning av anfall, anfallsförstöring eller status epilepticus. Om abrupt avbrytande av läkemedlet är medicinskt nödvändigt, bör övergången till en annan AED göras under noggrann medicinsk övervakning. I kliniska prövningar uppnåddes avbrytande av rufinamid genom att minska dosen med cirka 25% var 2: e dag.

Status Epilepticus

uppskattningar av förekomsten av behandlingsutlöst status epilepticus bland patienter som behandlats med rufinamid är svåra eftersom standarddefinitioner inte användes. I en kontrollerad Lennox-Gastaut Syndromstudie hade 3 av 74 (4,1%) rufinamidbehandlade patienter episoder som kunde beskrivas som status epilepticus hos de rufinamidebehandlade patienterna jämfört med ingen av de 64 patienterna hos de placebobehandlade patienterna. I alla kontrollerade studier som inkluderade patienter med olika epilepsier, 11 av 1 240 (0.9%) rufinamidbehandlade patienter hade episoder som kunde beskrivas som status epilepticus jämfört med ingen av 635 patienter hos de placebobehandlade patienterna.

leukopeni

Rufinamid har visat sig minska antalet vita blodkroppar. Leukopeni (vita blodkroppar < 3X109 L) observerades oftare hos rufinamidbehandlade patienter 43 av 1 171 (3,7%) än placebobehandlade patienter, 7 av 579 (1,2%) i alla kontrollerade studier.

Patientrådgivningsinformation

råda patienten att läsa FDA-godkänd patientmärkning (patientinformation och bruksanvisning).

Administreringsinformation

• råda patienter att ta rufinamid oral suspension med mat .
• råda patienter som ordinerats den orala suspensionen att skaka flaskan kraftigt före varje administrering och att använda adaptern och den orala doseringssprutan .

självmordstänkande och beteende

informera patienter, deras vårdgivare och familjer om att antiepileptika ökar risken för självmordstankar och beteende och bör informeras om behovet av att vara uppmärksam på uppkomsten eller försämringen av tecken och symtom på depression, eventuella ovanliga förändringar i humör eller beteende eller uppkomsten av självmordstankar, beteende eller tankar om självskada. Beteenden av oro bör rapporteras omedelbart till vårdgivare .

reaktioner i centrala nervsystemet

informera patienter om risken för sömnighet eller yrsel och råda dem att inte köra bil eller använda maskiner förrän de har fått tillräcklig erfarenhet av rufinamid oral suspension för att bedöma om det påverkar deras mentala och/eller motoriska prestanda negativt .

överkänslighetsreaktioner med flera Organ

råda patienter att meddela sin läkare om de får utslag i samband med feber .

läkemedelsinteraktioner

• informera kvinnliga patienter i fertil ålder om att samtidig användning av rufinamid oral suspension med hormonella preventivmedel kan göra denna preventivmetod mindre effektiv. Rekommendera patienter använder ytterligare icke-hormonella former av preventivmedel vid användning av rufinamid oral suspension .
• informera patienter om att alkohol i kombination med rufinamid oral suspension kan orsaka additiva effekter på centrala nervsystemet.

graviditet

råda patienter att meddela sin läkare om de blir gravida eller tänker bli gravida under behandlingen. Uppmuntra patienter att anmäla sig till det nordamerikanska antiepileptiska Läkemedelsgraviditetsregistret om de blir gravida. För att anmäla sig kan patienter ringa det avgiftsfria numret 1-888-233-2334 .

amning

råda patienter att meddela sin läkare om de ammar eller avser att amma .

icke-klinisk toxikologi

karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet

karcinogenes

Rufinamid gavs i kosten till möss vid 40, 120 och 400 mg/kg per dag och till råttor vid 20, 60 och 200 mg/kg per dag i 2 år. Doserna hos möss var associerade med AUC i plasma 0, 1 till 1 gånger AUC i plasma hos människa vid den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD, 3 200 mg/dag). Ökad förekomst av tumörer (godartade bentumörer (osteom) och/eller hepatocellulära adenom och karcinom) observerades hos möss vid alla doser. Den låga dosen är < 0,1 gånger MRHD på mg/m2-basis.

mutagenes

Rufinamid var inte mutagent i Ames-analysen (bakteriell omvänd mutation) in vitro eller i analysen av däggdjurscellpunktsmutation in vitro. Rufinamid var inte klastogent i kromosomavvikelseanalysen in vitro hos däggdjursceller eller i mikrokärnanalysen in vivo hos råtta med benmärg.

nedsatt fertilitet

Oral administrering av rufinamid (doser på 20, 60, 200 och 600 mg/kg per dag) till han-och honråttor före parning och under hela parning, och fortsatt hos kvinnor fram till dag 6 av dräktigheten resulterade i nedsatt fertilitet (minskade befruktningshastigheter och parning och fertilitetsindex; minskat antal corpora lutea, implantationer och levande embryon; ökad preimplantationsförlust; minskat antal spermier och rörlighet) vid alla testade doser. Därför fastställdes ingen dos utan effekt. Den lägsta testade dosen var associerad med en AUC i plasma, 0,2 gånger AUC i plasma vid MRHD.

användning i specifika populationer

graviditet

graviditetskategori C

det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Rufinamid ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret. Rufinamid gav utvecklingstoxicitet vid oral administrering till dräktiga djur i kliniskt relevanta doser.

Rufinamid administrerades oralt till råttor i doser på 20, 100 och 300 mg/kg per dag och till kaniner i doser på 30, 200 och 1 000 mg/kg/dag under organogenesperioden (implantation till stängning av den hårda gommen); de höga doserna är associerade med plasma AUC: er 2 gånger human plasma AUC vid den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD, 3 200 mg per dag). Minskad fostervikt och ökad incidens av skelettmissbildningar hos foster observerades hos råttor vid doser associerade med maternell toxicitet. Hos kaniner förekom embryo-fosterdöd, minskad kroppsvikt hos fostret och ökad förekomst av fostrets viscerala och skelettavvikelser alls utom den låga dosen. Den högsta dosen som testades på kaniner var förknippad med abort. Doserna utan effekt för negativa effekter på embryo-fosterutveckling hos råtta och kanin (20 respektive 30 mg/kg per dag) associerades med AUC i plasma 0,2 gånger högre än hos människor vid MRHD.

i en pre – och postnatal utvecklingsstudie på råtta (dosering från implantation till avvänjning) som utfördes vid orala doser på 5, 30 och 150 mg/kg per dag (associerad med AUC i plasma upp till 1, 5 gånger högre än hos människa vid MRHD) observerades minskad avkommans tillväxt och överlevnad vid alla testade doser. Ingen effektdos för negativa effekter på pre – och postnatal utveckling fastställdes inte. Den lägsta testade dosen var associerad med plasma AUC < 0, 1 gånger den hos människor vid MRHD.

Graviditetsregister

för att ge information om effekterna av exponering in utero för rufinamid rekommenderas läkare att rekommendera att gravida patienter som tar rufinamid registrerar sig i det nordamerikanska antiepileptiska Läkemedelsgraviditetsregistret. Detta kan göras genom att ringa det avgiftsfria numret 1-888-233-2334 och måste göras av patienterna själva. Information om registret finns också på webbplatsen http://www.aedpregnancyregistry.org/.

ammande mödrar

Rufinamid utsöndras sannolikt i bröstmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn från rufinamid bör ett beslut fattas om att avbryta omvårdnaden eller avbryta läkemedlet med hänsyn till läkemedlets betydelse för modern.

pediatrisk användning

säkerhet och effektivitet har fastställts hos barn 1 till 17 år. Effekten av rufinamid hos barn 4 år och äldre baserades på en adekvat och välkontrollerad studie av rufinamid som inkluderade både vuxna och barn, 4 år och äldre, med Lennox Gastaut syndrom. Effekten hos patienter mellan 1 och mindre än 4 år baserades på en överbryggande farmakokinetisk studie och säkerhetsstudie . Farmakokinetiken för rufinamid hos barn i åldrarna 1 till under 4 år liknar barn äldre än 4 år och vuxna .

säkerhet och effektivitet hos barn under 1 år har inte fastställts.

geriatrisk användning

kliniska studier av rufinamid inkluderade inte tillräckligt många försökspersoner i åldern 65 år och äldre för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre försökspersoner. I allmänhet bör dosval för en äldre patient vara försiktig, vanligtvis med början vid den låga änden av doseringsområdet, vilket återspeglar den större frekvensen av nedsatt lever -, njur-eller hjärtfunktion och samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling.

farmakokinetiken för rufinamid hos äldre liknar den hos unga personer .

nedsatt njurfunktion

farmakokinetiken för Rufinamid hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance< 30 mL / min) liknade den hos friska försökspersoner. Dosjustering hos patienter som genomgår dialys bör övervägas .

nedsatt leverfunktion

användning av rufinamid till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 10 till 15) rekommenderas inte. Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med lätt (Child-Pugh score 5 till 6) till måttligt (Child-Pugh score 7 till 9) nedsatt leverfunktion.