sicklecellsjukdom (SCD) är en global folkhälsostörning som drabbar miljontals människor över hela världen. Det är en monogenisk störning som orsakas av en A-till-t-punktmutation i den globala genen, som producerar onormalt hemoglobin S (Hb S), som polymeriserar i deoxygenerat tillstånd, vilket resulterar i fysisk deformation eller sickling av erytrocyter. Sickle erytrocyter främjar vaso-ocklusion och hemolys, som är två stora cellulära kännetecken för sjukdomen. Snabba framsteg som gjorts för att förstå SCD: s molekylära genetik i början av 20-talet har inte matchats av jämförbara framsteg mot att förstå dess kliniska komplikationer och utveckla effektiva terapier. Samtida omvärdering av SCD som produkt av flera geninteraktioner lovar att övervinna de historiska begränsningarna i paradigmet med en gensjukdom som oundvikligen har hindrat översättning av forskningsupptäckter till klinisk nytta.

två landmärkepapper i slutet av 1940-talet av Nobelpristagarna Linus Pauling och Janet Watson gav de molekylära baserna för SCD och en rationell strategi för att behandla sjukdomen. Publikationen av Pauling et al., Sicklecellanemi, en molekylär sjukdom, i naturen 1949 etablerade SCD som den första molekylära mänskliga sjukdomen, och den etablerade arvsmönstret för störningen och av monogena sjukdomar i allmänhet. Dessutom lade det banbrytande arbetet grunden för explosionen av kunskap inom Human molekylär genetik årtionden senare som födde en ny disciplin som kallas genterapi. Publikationen av Watson betydelsen av bristen på sickleceller hos Negro-spädbarn gav konceptet att fetalt hemoglobin (Hb F) förbättrar den kliniska presentationen av SCD för första gången 1948 och inleder ett av de mest intensivt studerade områdena för SCD-forskning. framsteg inom genetik, cellulära och molekylära mekanismer och terapi av SCD under de två decennierna efter Pauling och Watsons seminalverk drevs främst av studier på erytrocyten, som involverade polymerisation av HB S och antisickling hemoglobinvarianter, reologi och röda cellmembran. En höjdpunkt bland dessa studier var landmärkearbetet av kan och Dozy som publicerades i artikeln DNA-sekvens intill den humana Beta-Globinstrukturgenen: förhållande till Seglmutation. Den studien beskrev förekomsten av enkelnukleotidpolymorfismer i det mänskliga genomet för första gången, och det initierade en ny forskningsväg som ledde till upptäckten av det multicentriska ursprunget till segelmutationen, och det lagde grunden för genetiska associeringsstudier i SCD, som för närvarande är ett stort fokus för flera undersökningar. omfattningen av SCD-forskning utvidgades bortom erytrocyten på 1980-talet för att omfatta vaskulär biologi, särskilt endotel, koagulering och inflammation. Tjugo år senare är det mest övertygande beviset på att dessa faktorer spelar en kritisk roll i patogenesen av SCD demonstrationen att tumörnekrosfaktor inducerad vidhäftning av leukocyter till det vaskulära endotelet ger de initiala cellulära händelserna av vaso-ocklusion i en musmodell av SCD. Paradigmskiftande insikter i mekanismerna för globingenuttryck som leddes av upptäckten av locus control region (LCR) av två grupper på 1990-talet inledde en ny era i SCD-forskning. Först bidrog dessa insikter till att skapa utvecklingsreglerade och kliniskt relevanta transgena musmodeller av SCD. För det andra tillät de utvecklingen av effektiva DNA-vektorer för genterapi av SCD som fortsätter att förbättras när nya element i genleveranssystem blir tillgängliga och införlivas i nyare generationsvektorer.

den aktuella specialutgåvan av anemi innehåller ursprungliga forskningsartiklar om framsteg mot HB F-induktion med nya farmakologiska medel och artificiella zinkfingertranskriptionsfaktorer och ett webbaserat verktyg för att utvärdera vidhäftning till hydroxiurea-terapi. Det senare verktyget representerar ansträngningar för att integrera ny teknik för att förbättra den kliniska vården av individer med SCD. I denna fråga ingår också den första rapporten från en kongolesisk grupp av association of Hb F-nivåer med klinisk svårighetsgrad i denna population. Flera artiklar rapporterar förändring i redoxmiljö och kopplar detta fenomen till nedsatt hematopoietisk stamfader och stamcellsfunktion förbättrad genom behandling med n-acetyl cystein i transgena SCD-möss, minskad migration av endotelstamceller som härrör från barn som har SCD och slutligen en förening av oxidativa stressmarkörer med ett aterogent index hos vuxna med sickle nefropati. Vad som är känt om de skadliga effekterna av sickling på genitourinvägarna och rollen av cyklisk nukleotidsignalering granskas. Slutligen rapporterar artiklar två endoteldysfunktion inklusive ökad aktivitet av elastas cathepsin K, och åldersberoende ökning, i vaskulär permeabilitet, som kulminerar i lungödem hos medelålders SCD-möss.

det stora utbudet av experimentella studier i denna speciella fråga representerar potentiellt nya terapeutiska verktyg, allt från nya tillvägagångssätt för HB F-induktion, förbättrad stamcellsfunktion och en biomarkör för att förutsäga risk för SCD-nefropati. Vidare kan resultaten av endoteldysfunktion via uppreglerad katepsinaktivitet representera ett nytt farmakologiskt mål för att blockera accelererad arteriell sjukdom observerad hos barn med SCD. Rapporterna i denna fråga kommer att hjälpa forskningsinsatser för att stänga klyftan mellan att förstå SCD-genetik och utveckla effektiva nya kliniska vårdmetoder och terapeutiska alternativ.

Betty S. Pace
Solomon F. Ofori-Acquah
Kenneth R. Peterson