Immunotherapeutics ger anmärkningsvärda överlevnadsnivåer för vissa cancerpatienter, men de ger också några anmärkningsvärda utmaningar för onkologiska läkemedelsutvecklare. Utvärdering av immunmodulerande medel är mer komplex än att bedöma ”vanliga” kemoterapeutika eller riktade medel. Det kräver prekliniska modeller med ett intakt immunsystem (eller åtminstone funktionella aspekter av immunsystemet riktat av ett nytt medel), vilket har lett till återuppkomsten i användning av syngeniska modeller.

syngeneiska modeller har funnits mycket längre än standardcellinjen härledda och patient-härledda xenografter (PDX) som nu vanligen används för onkologieffektstudier. Syngeneics utvecklades först för över 50 år sedan, några av dem från GEMM och spontana tumörer.

Immortalized Muscancercellinjer, som används med samma inavlade Musstammen

Syngeneiska modeller är allografter odödliga från muscancercellinjer, som sedan ingraveras i samma inavlade immunkompetenta musstammen. Den identiska värd-och cellinjestammen innebär att tumöravstötning inte uppstår, vilket skapar en immunkompetent modell för immunterapibedömning.

medan syngeneik brukade användas i stor utsträckning, användes de av mänskliga xenografter när onkologi rörde sig mot inriktning på humana proteiner. Med den fortsatta ökningen av immunterapeutika har immunkompetenta syngener upplevt en återuppkomst i deras användning.

en lättanvänd, billig modell

uppenbarligen är huvudfunktionen i syngeneiska modeller att de är immunkompetenta, med full murinimmunitet och omfattande stroma. En annan nyckelfaktor i deras ökade användning är deras relativa enkelhet jämfört med andra immunkompetenta modeller (t.ex. GEMM, humaniserade möss).Syngeneik är den immunkompetenta modellen som mest liknar att köra en standard xenograftstudie. Syngeneiska cellinjer kan enkelt odlas och expanderas i alla laboratorier. Modellerna har 100% penetrans och subkutana injektioner kan noggrant tidsbestämmas för att synkronisera tumörutveckling och efterlikna xenograftstudiedesign. Detta resulterar i korta effektstudier (potentiellt 2-4 veckor) utförda med statistiskt meningsfulla antal möss per grupp, som är billiga och rimligt enkla att köra.

Syngeniska användningar: idealisk för kombinationsterapi

Syngeniska modeller har några viktiga användningsområden vid immunterapeutisk bedömning, den första är kombinationsstudier, särskilt med checkpoint-hämmare. Syngeneic modellpaneler kan i stor utsträckning karakteriseras (t. ex. cellinjer och tumörer RNA sekvenserade, immunofenotypning, biomarkör identifiering), och dessa data i kombination med in vivo effekt benchmarking profilering resultat från vanliga checkpoint-hämmare (anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4).

sammantaget ger dessa dataset den relevanta information som behövs för att välja rätt modeller och doser för kombinationsterapistudier.

Fast Track Immunotherapeutics med Syngeneic Model Panels

Syngeneic model panels kan också användas för att snabbt spåra immunterapier och kombinationsregimer genom storskalig screening. Normalt används In vitro-skärmar för att snabbt och billigt identifiera celler och modeller för att gå vidare för vidare studier. Men när du involverar det komplexa immunsystemet misslyckas dessa skärmar ofta, och det är vanligtvis för dyrt att byta till en in vivo-studie. En stor panel av väl karakteriserade syngeneik som används i ett fast schema, med en delad fordonsgrupp kan fylla detta gap, vilket ger en snabb och kostnadseffektiv screeningmetod.

bioluminescerande Syngenik tillgänglig för metastatisk modellering

slutligen utvecklas också ortotopisk bioluminescerande syngenik för att hjälpa metastatisk modellering. Dessa modeller kan ge realtid, modellering i livet av metastatisk invasion, lesioner i sekundära organ och sjukdomsprogression till sent stadium, samt tillåta bedömning av nya medel för att övervinna denna metastas.

Syngeneiska begränsningar: begränsade modelltyper

alla modeller har sina nackdelar, och medan syngeneics är extremt användbara har de vissa begränsningar.

först och främst är antalet tillgängliga cellinjer. Medan modellpaneler inkluderar 30 + syngeneics, är detta ett betydligt lägre antal än att säga mänskliga xenograftmodeller tillgängliga. Vissa cancertyper (till exempel lunga) är också underrepresenterade, vilket betyder att inte alla modelltyper eller subtyper är tillgängliga.

endast Murinbiologi

en funktion som gör syngenerna så användbara (fullt kompetent immunitet) är också en nackdel, eftersom denna immunitet (liksom all biologi och stroma) är musens. Det kan vara svårt att tolka och förutsäga hur ett musimmunsvar översätter tillbaka till mänsklig immunitet.

studier i Syngenisk Variation pågående

slutligen, medan dessa modeller är relativt konsekventa, är det inte ovanligt att uppleva studie för att studera variation. Denna variation undersöks för närvarande av många grupper, med faktorer som musmikrobiota, vivarium-plats, bur, matning etc. utvärderas för hur de kan påverka och samspela checkpoint-hämmarsvar.

vidare läsning om syngeniska modeller och där de passar in i det övergripande spektrumet av immunonkologimodeller finns här från Li et al. Mosely et al. publicerade också en omfattande karakterisering av syngeneiska modeller och deras svar på immunterapi tidigare i år.