Kitsch flyttade till New York City 2002, efter att ha fått en möjlighet att bedriva modellering med IMG; han studerade också där och blev nutritionist och personlig tränare. För en tid i New York var han hemlös och tog att sova på tunnelbanetåg mitt i natten. 2004 flyttade han till Los Angeles, där han modellerade för Diesel och Abercrombie & Fitch. Han medverkade också i den begränsade upplagan soffbord bok om Ansikte av kändisfotografen John Russo.

2006 spelades Kitsch i sin breakout-roll på NBC sports teen drama TV-serie Friday Night Lights, baserat på Peter Bergs film från 2004 med samma namn och spelas i den fiktiva staden Dillon, Texas. Under fem säsonger porträtterade Kitsch rollen som Tim Riggins, en gymnasieelever som är fullback/springback av Dillon Panthers. Serien hade premiär i oktober 2006 till universell kritik från kritiker och över 7,7 miljoner tittare. Kitsch har uteslutit att reprisera sin roll i en potentiell filmuppföljare till TV-serien. Han spelade Pogue Parry i förbundet, tillsammans med Steven Strait, Sebastian Stan, Laura Ramsey, Toby Hemingway, Jessica Lucas och Chace Crawford. I februari 2008 skrev han på för att spela Gambit i X-Men franchise spinoff X-Men Origins: Wolverine, släppt i maj 2009. Av fan-favorit karaktär Gambit, kitsch säger, ” jag visste om honom, men jag visste inte följande han hade. Jag är säker på att jag fortfarande kommer att bli utsatt för det. Jag älskar karaktären, jag älskar krafterna, och jag älskar vad de gjorde med honom. Jag visste inte så mycket, men enligt min erfarenhet var det en välsignelse att gå in och skapa min ta på honom. Jag är glad för det, minst sagt.”2010 spelade Kitsch i Steven Silver’ S Bang Bang Club, ett historiskt drama i Sydafrika som dokumenterar de sista blodiga dagarna av apartheid. Han var tvungen att gå ner 35 pund på två månader för att spela rollen som fotojournalist Kevin Carter, tillsammans med Ryan Phillippe och Malin Jacobkerman. I November 2010 utsåg Hollywood Reporter Kitsch som en av de unga manliga skådespelarna som ”pressar – eller skjuts” till att ta över Hollywood som den nya ”A-listan”. I Disney-filmen 2012 John Carter, baserad på Edgar Rice Burroughs fantasiroman en prinsessa av Mars, spelade han titelkaraktären, en konfedererad soldat som transporteras till Mars. Medan filmen floppade på kassakontoret sa Kitsch: ”jag är väldigt stolt över John Carter. Box office validerar mig inte som person eller som skådespelare.”I maj 2012 spelade Kitsch i Peter Bergs slagskepp, baserat på Hasbros leksaksspel, som löjtnant Alex Hopper. Filmen markerade hans återförening med Berg och tidigare Friday Night Lights co-star, Jesse Plemons. I juli 2012 spelade han i Oliver Stones Savages, med Blake Lively, Salma Hayek och Aaron Taylor-Johnson. HitFix filmkritiker Drew McWeeny skrev positivt om Kitschs band med Johnson som han beskrev som ”inte bara trovärdig utan levde i och autentisk genom hela filmen”. McWeeny skrev att Kitsch användes på rätt sätt i den här filmen med en ensemblebesättning som drev honom eller utmanade honom i scener vilket resulterade i att han spelade dem med lämplig intensitet.

2013 spelade Kitsch huvudrollen i Grand Seduction, remake av Jean-Fran Exceptionois Pouliot ’ s fransk-kanadensiska la Grande s Exception (2003) regisserad av Don McKellar, och en annan Peter Berg-film, Lone Survivor, baserad på Marcus Luttrells bok. Han spelar tillsammans med Jim Parsons, Julia Roberts och Mark Ruffalo i Ryan Murphys det normala hjärtat, som sändes på HBO den 25 maj 2014. Kitsch var i förhandlingar om huvudrollen i den amerikanska remake av The Raid. Remake blev aldrig verklighet. Kitsch medverkade i den andra säsongen av True Detective, mittemot Vince Vaughn, Rachel Mcadamsoch Colin Farrell. Kitsch kommer att skriva, direkt och stjärna i dramabitarna.

år 2017 spelade Kitsch i American Assassin, där han spelar huvudskurken, och bara de modiga. År 2018 spelade han rollen som kultledaren David Koresh i Paramount Channel-miniserien Waco. Senare samma år meddelades att Kitsch hade en utvecklingsserie landade på HBO. Från Son till Anachary-författaren John Barcheski och regissören Matt Shakman skulle serien se Kitsch leda rollerna och producera serien. År 2019 spelade Kitsch i 21 broar med Chadwick Boseman och Sienna Miller. Även 2019 tillkännagavs att Kitsch skulle vara ledningen i Neill Blomkamp ’ s Inferno, som fick inspelningen stoppad innan den ens började på grund av COVID-19. År 2020 spelade Kitsch i tyska TV-serier Shadowplay som också spelade Michael C. Hall, Logan Marshall-Green, Nina Hoss och Tuppence Middleton. Han tappades för att ersätta Colson Baker, mer känd som Machine Gun Kelly i filmen Wash Me In the River, där han skulle ha spelat längs sidan Robert De Niro och John Malkovich, Kitsch skulle släppa ut men av okända skäl för att ersättas av Jack Huston. I början av 2021 tillkännagavs att Kitsch skulle spela mot Chris Pratt i Antoine Fuquas Terminallista som Ben Edwards. Resten av rollerna är Riley Keough, Constance Wu och Jeanne Tripplehorn. Han har också retat att han har ett par saker i ”pipeline” som han skulle vilja åstadkomma men inte kan meddela eftersom kontrakten inte är undertecknade.