eftersom cirka 1 300 000 individer dör av allvarligt trauma är det en av de främsta dödsorsakerna i världen . Blödning spelar en viktig roll vid dödsfall från trauma; det står för 30 till 40% av traumadödsfall och ökar också dödligheten i skador i centrala nervsystemet . Vidare anses otillräcklig blödningskontroll i den initiala behandlingen vara den främsta orsaken till potentiellt förebyggbara dödsfall som inträffar efter ankomst till sjukhus .

tranexaminsyra (TXA) är ett långt etablerat antifibrinolytiskt läkemedel som utvecklades i Japan 1965 . Historiskt används det ofta för en minskning av blodförlusten i perioperativa situationer inklusive hjärt -, ortopediska, orala, gynekologiska och urologiska operationer . Flera metaanalyser belyste effekten av TXA på blodtransfusionskraven . Under 2010 publicerades resultaten av den kliniska Randomiseringen av en Antifibrinolytisk i signifikant blödning 2 (CRASH-2)-studien, den första multicenter randomiserade, placebokontrollerade studien som utvärderade effekterna av TXA hos patienter med trauma, i Lancet . Efter lanseringen av sina sensationella resultat förändrades huvudströmbehandlingsprotokollet i trauma över hela världen för att inkludera TXA-administration . Obegränsad användning av TXA har dock kritiserats och omprövats eftersom flera studier har påpekat dess potentiella skadliga effekter .

i den här översynen kommer vi att undersöka fördelarna och skadorna som TXA har infört hos patienter med trauma för att ta reda på det bästa behandlingsalternativet.

patofysiologi av traumainducerad koagulopati

blödning kan leda till koagulopati på grund av flera faktorer: chock, acidemi, hypotermi och hemodilution efter återupplivning. En ny studie har visat att en hemostatisk abnormitet identifieras hos 25% av traumapatienterna och är förknippad med ökad dödlighet . Koagulationssystemet i cirkulationen aktiveras omedelbart efter trauma genom en ökad vävnadsfaktorproduktion, trombingenerering och dess aktivering . Samtidigt ökar vävnadshypoxi och ischemi inducerad av hemorragisk chock frisättningen av vävnadsplasminogenaktivatorn (t-PA) från endotel Weibel-Palade-kroppar och orsakar fibrinolys . De är den viktigaste patogenesen för koagulo-fibrinopati efter trauma. Med andra ord kan traumainducerad koagulopati i den tidiga fasen av trauma kategoriseras i disseminerad intravaskulär koagulering (DIC) med en fibrinolytisk fenotyp . Det leder till systemisk blödning som inte kan hanteras genom kirurgiska ingrepp och resulterar i hög dödlighet och sjuklighet. Dessa fynd tyder på att behandling mot hyperfibrinolys minskar dödligheten av allvarligt trauma med signifikant blödning.

en höjning av plasminogenaktivatorhämmaren-1 (PAI-1) bör ske i koagulations – /fibrinolyssystemet i följande steg. Eftersom det är den främsta hämmaren av t-PA, förhindrar den bildandet av plasmin. Klyftan mellan frisättningen av t-PA och ökningen av PAI-1 i hypoperfusionsstatusen anses vara flera timmar . Således följer fasen av den fibrinolytiska avstängningen strax efter DIC-fasen med den fibrinolytiska fenotypen. Därför kan antifibrinolytiska medel som används i den senare fasen av trauma inte vara fördelaktiga och kan till och med vara skadliga.

farmakologiska mekanismer för TXA

TXA är ett syntetiskt derivat av aminosyran lysin som hämmar fibrinolys . Plasma plasminogen aktiveras och omvandlas till plasmin av t-PA i närvaro av fibrin. Plasmin nedbryter huvudsakligen fibrin till fibrin / fibrinogennedbrytningsprodukter. Nedbrytningsprocessen kräver anslutning av lysinbindningsställena för plasminogen med lysinresterna på ytan av fibrin. Eftersom TXA har en hög affinitet för lysinbindningsställena för plasminogen blockerar den interaktionen mellan plasminogen och lysinresterna av fibrin och uppvisar en antifibrinolytisk effekt .

eftersom utvecklingen av DIC associerad med den fibrinolytiska fenotypen kan öka dödligheten i trauma, är TXA potentiellt fördelaktig för patienter som har utvecklat hemostatiska abnormiteter under den tidiga fasen av trauma. Å andra sidan resulterar en fördröjd ökning av PAI-1 i inhiberingen av fibrinolys i den senare fasen . Administrering av TXA kan påskynda denna förändring och utveckla skadliga effekter när den används under den fibrinolytiska avstängningsfasen. Faktum är att många grundläggande forskningsstudier har visat det protrombotiska tillståndet förstärkt av TXA-administrering . Det vill säga uppskattningen av koagulations – /fibrinolysstatusen är ganska viktig för att få störst nytta av TXA-administrering hos patienter med trauma.

CRASH-2-studien

CRASH-2-studien var en stor randomiserad placebokontrollerad studie som utvärderade effekten av TXA hos patienter med trauma . Det inkluderade 20 211 patienter från 274 sjukhus i 40 länder. Vuxna traumapatienter som var inom 8 timmar efter skada, med betydande blödningar eller ansågs vara i riskzonen för betydande blödningar, var berättigade till rättegången. Signifikant blödning definierades som ett systoliskt blodtryck av <90 mmHg eller hjärtfrekvens >110 slag per minut, eller båda. Patienterna tilldelades slumpmässigt för att få TXA eller placebo (0,9% saltlösning). TXA infunderades 1 g över 10 min som en laddningsdos, följt av ytterligare 1 g över 8 timmar. Det primära resultatet var död på sjukhus inom 4 veckor efter skada, och dödsorsaken kategoriserades i blödning, vaskulära ocklusioner, multiorganfel, huvudskada och andra. De sekundära resultaten inkluderade vaskulära ocklusiva händelser (hjärtinfarkt, stroke, lungemboli (PEs) och djupa venetromboser (DVT)), mottagande av blodtransfusioner och en transfusion av enheter av blodprodukter.

de primära resultatdata var tillgängliga för 20 127 patienter, varav 10 060 tilldelades TXA och 10 067 tilldelades placebo. Dödligheten av alla orsaker var signifikant lägre i TXA-gruppen än placebogruppen (14,5 mot 16,0%), och död på grund av blödning minskade också signifikant med TXA (4,9 mot 5,7%). De sekundära slutpunkterna inklusive ett krav på operation, mottagande av blodtransfusioner och transfusioner av enheter av blodprodukter var ekvivalenta mellan de två grupperna. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan de två grupperna i förekomsten av vaskulära ocklusiva händelser (1,7 mot 2,0%).

som den förväntade mekanismen för TXA hos traumapatienter med signifikant blödning var inhiberingen av fibrinolys som ledde till en förbättrad hemostas, publicerades en undersökande analys som undersökte effekten av TXA vid dödsfall på grund av blödning enligt tiden till behandling i Lancet . Följaktligen minskade risken för dödsfall på grund av blödning i två undergrupper som fick behandling (TXA eller placebo) på 1 timme eller mindre och mellan 1 och 3 timmar från skadan (5, 3 mot 7, 7% respektive 4, 8 mot 6, 1%). Å andra sidan ökade TXA risken för dödsfall på grund av blödning i en undergrupp som fick behandling mer än 3 timmar efter skadan (4,4 mot 3,1%). Det visade sig att ju tidigare TXA infunderas, desto större påverkan har den på döden på grund av blödning hos traumapatienter med eller risk för signifikant blödning. Dessutom kan administrering av TXA efter 3 h från skadan vara skadlig. Dessa resultat är rimliga eftersom mekanismen för hemostatiska abnormiteter i trauma är känd för att förändras dynamiskt från DIC med den fibrinolytiska fenotypen i den tidiga fasen till fibrinolytisk avstängning med förhöjda PAI-1-nivåer i den senare fasen.

Cochrane systematic review

en systematisk översyn med titeln ”antifibrinolytiska läkemedel för akut traumatisk skada” uppdaterades 2015 i Cochrane-databasen Syst Rev . Tre studier inkluderades i granskningen, två studier bedömde effekten av TXA och den andra bedömde effekten av aprotinin. Eftersom CRASH – 2-försöket stod för mer än 99% av studiepopulationen, var resultaten från en poolad analys huvudsakligen baserad på försöket. Det primära resultatet fastställdes som dödligheten i slutet av uppföljningen. Antifibrinolytiska läkemedel minskade risken för dödsfall oavsett orsak (relativ risk (rr) 0, 90, 95% konfidensintervall (CI) 0, 85 till 0, 96). Det fanns inga signifikanta skillnader i de sekundära resultaten inklusive kirurgisk ingrepp, blodtransfusioner och volymen blodtransfusion. De negativa effekterna av antifibrinolytiska läkemedel såsom PEs, DVT, hjärtinfarkt och stroke utvärderades också, och det drogs slutsatsen att det inte fanns några bevis för att antifibrinolytiska läkemedel hade en skadlig effekt på risken för vaskulära ocklusiva händelser.

rekommendationer i de relaterade riktlinjerna

flera riktlinjer har hänvisat till TXA efter publiceringen av resultaten från CRASH-2-studien (Tabell 1). Alla har rekommenderat en tidig administrering av TXA hos traumapatienter.

vägledningen för diagnos och behandling av DIC av International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) har utvärderat att CRASH-2-studien har gett en måttlig kvalitet på bevis . ISTH-vägledningen rekommenderar administrering av TXA under den tidiga förvaltningsperioden, och för att uttrycka det konkret, innan nivåerna av PAI-1 och andra endogena antifibrinolytika är förhöjda. En praktisk riktlinje för hematologisk hantering av större blödningar av British Committee for Standards in Hematology rekommenderar också administrering av TXA hos vuxna traumapatienter med eller risk för större blödningar så snart som möjligt efter en skada (grad 1a) .

stoppa Blödningskampanjen som inrättats av flera samhällen relaterade till akutmedicin, kirurgi, anestesiologi, hematologi och intensivvårdsmedicin i Europa har publicerat riktlinjerna för hantering av större blödningar och koagulopati efter trauma . Det rekommenderar administrering av TXA till traumapatienter som blöder eller riskerar betydande blödningar så tidigt som möjligt (grad 1a) och till blödande traumapatienter inom 3 timmar efter en skada (grad 1b). Å andra sidan rekommenderar det att TXA inte ges efter mer än 3 timmar efter en skada. Det hänvisar också till administrationen av TXA på väg till sjukhuset (grad 2C). På samma sätt rekommenderar en riktlinje för bedömning och initial hantering av större trauma av National Clinical Guideline Center användning av TXA så snart som möjligt hos patienter med större trauma och aktiv eller misstänkt aktiv blödning . Det rekommenderar också att TXA inte ska infunderas när mer än 3 timmar har gått efter en skada om det inte finns tecken på hyperfibrinolys.

kort sammanfattning

sammantaget visar alla riktlinjer ovan den positiva rekommendationen för TXA-administrering efter CRASH-2-studien i större eller mindre grad. Kan vi verkligen använda TXA för alla traumapatienter med betydande blödningar? Eller ska vi begränsa användningen av TXA till en begränsad specifik delmängd av traumapatienter? Ian Roberts, en av författarna till CRASH-2-försöket, hävdade att TXA skulle användas till alla traumapatienter med risk för blödning i en översiktsartikel I J Intensive Care . Visst finns det starka bevis för att TXA minskar dödligheten hos blödande traumapatienter, som nämnts ovan. Det finns dock fortfarande oro över de potentiella biverkningarna . Vi tror att beslutet om användningen av TXA-terapi beror på balansen mellan terapins effektivitet och säkerhet.

i CRASH – 2-studien skilde sig inte frekvensen av vaskulära ocklusiva händelser signifikant mellan TXA-gruppen och placebogruppen (TXA 1.7 vs. placebo 2.0%); emellertid har flera papper påpekat begränsningarna av resultaten, såsom den extremt låga frekvensen av venösa tromboembolier (VTE) rapporterade i försöket . Vidare medgav författarna till CRASH-2-försöket att frekvensen av vaskulära ocklusiva händelser i försöket kunde underrapporteras . I allmänhet är det säkert acceptabelt att tillämpa resultaten av observationsstudier samt randomiserade kontrollerade studier (RCT) för bedömning av behandlingens säkerhet. Således försökte vi kort sammanfatta bevisen för säkerheten för TXA-terapi genom en systematisk granskningsmetod med både RCT och observationsstudier.

metoder för systematisk granskning

Vi genomförde en systematisk granskning för att utvärdera TXA-terapirelaterade biverkningar, särskilt trombotiska händelser (VTE). Vi sökte MEDLINE (källa, PubMed) fram till juli 2016, för artiklar som rör TXA hos patienter med trauma. Vi valde kliniska prövningar som uppfyllde följande egenskaper

1. typer av studier: RCT och observationsstudier.

2. typer av deltagare: vuxna patienter efter en akut traumatisk skada. Vi utesluter studier för endast patienter med medfödda, förvärvade blödningsstörningar eller planerade kirurgiska operationer.

3. Intervention: intravenös administrering av TXA.

4. kontroll: placebo eller inga antifibrinolytiska läkemedel

5. typer av resultatmått: VTE inklusive PEs och DVT

effekt av TXA-terapi på VTE

vi identifierade åtta studier som utvärderade risken för VTE relaterade till TXA hos traumapatienter (20 365 patienter/två RCT och 2752 patienter/sex observationsstudier) (tabell 2). De sammanslagna relativa riskerna för VTE var 0.84 (95% ki, 0,68–1,02) i RCT och 1,61 (95% ki, 0,86-3,01) i observationsstudierna (Fig. 1). Det sammanslagna resultatet av RCT: erna härleddes från endast CRASH-2-rättegången. Här fokuserade vi på resultaten från observationsstudierna, vilket indikerade en icke-signifikant ökning av VTE-risken genom TXA-terapi. En signifikant heterogenitet observerades (I 2 = 52%), och punktuppskattningen för varje studie varierade. Två av de sex studierna visade en signifikant ökad risk för VTE genom TXA-Terapi, och tre studier visade en icke-signifikant ökad risk för VTE.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. RCTs randomiserade kontrollerade studier, M-H Mantel-Haenszel, CI-konfidensintervall

dessa resultat antydde att TXA-behandling kan öka risken för trombotiska biverkningar, men vi erkände flera begränsningar i denna snabba granskning. Risken för bias i de enskilda studierna var allvarlig på grund av observationsstudiens natur och sammanslagna ojusterade data. De flesta observationsstudierna beskrev inte detaljerna i diagnosprotokollen eller profylaktiska behandlingar för VTE. Dessutom övervägdes en allvarlig oprecision av den sammanslagna uppskattade risken för VTE. Så kvaliteten på bevis om VTE-risken för TXA-terapin var mycket låg, och ytterligare forskning kommer sannolikt att ändra den uppskattningen.

ökar inte TXA VTE-frekvensen i befolkningen med hög risk för VTE?

Till skillnad från vår snabba systematiska granskning som visas ovan, Haren et al. rapporterade att TXA var associerad med en förbättrad fibrinolys men inte ökade VTE-frekvensen (TXA 33% mot no TXA 27%) . Den riktade populationen i denna studie var ICU-traumapatienter med hög risk för VTE definierad som en Greenfields riskbedömningsprofil för 20-talet. I den multivariata logistiska regressionsanalysen justerad för vissa confounders var TXA inte signifikant associerad med VTE. Denna studie var väl utformad låg risk för bias observationsstudie och lätt att förstå de viktigaste resultaten. Tillsammans med de motstridiga resultaten av vår korta systematiska granskning Är det svårt att leda till en slutsats om TXA-terapi är relaterad till risken för trombotiska biverkningar eller inte.