perifert nervsystemedit

som ett resultat av sitt engagemang i nociception har TRPV1 varit ett mål för utveckling av smärtreducerare (analgetika). Tre huvudstrategier har använts:

TRPV1 UseEdit

TRPV1-receptorn är användbar för att kunna mäta hur en organism kan känna temperaturförändring. I labbet kan receptorn avlägsnas från möss vilket ger dem oförmåga att upptäcka skillnader i Omgivningstemperatur. Inom det farmaceutiska området möjliggör detta blockering av värmereceptorer som ger patienter med inflammatoriska störningar eller svåra brännande smärtor en chans att läka utan smärta. Bristen på TRPV1-receptorn ger en inblick i den utvecklande hjärnan, eftersom värme kan döda de flesta organismer i tillräckligt stora doser, så denna borttagningsprocess visar forskare hur oförmågan att känna värme kan vara skadlig för en organisms överlevnad och sedan översätta detta till mänskliga värmestörningar.

Antagonisterredigera

antagonister blockerar TRPV1-aktivitet, vilket minskar smärta. Identifierade antagonister inkluderar den konkurrerande antagonisten capsazepin och den icke-konkurrerande antagonisten rutenium red. Dessa medel kan vara användbara när de appliceras systemiskt. Många TRPV1-antagonister har utvecklats av läkemedelsföretag. TRPV1-antagonister har visat effekt vid minskning av nociception från inflammatoriska och neuropatiska smärtmodeller hos råttor. Detta ger bevis för att TRPV1 är capsaicins enda receptor hos människor, läkemedel som verkar vid TRPV1-receptorer kan användas för att behandla neuropatisk smärta i samband med multipel skleros, kemoterapi eller amputation, liksom smärta i samband med det inflammatoriska svaret hos skadad vävnad, såsom vid artros.

dessa läkemedel kan påverka kroppstemperaturen (hypertermi) vilket är en utmaning för terapeutisk tillämpning. Till exempel mättes en övergående temperaturökning (~1 CCB under en varaktighet av cirka 40 minuter, återgår till baslinjen med 40 minuter) hos råttor med applicering av TRPV1-antagonist AMG-9810. TRPV1: s roll vid reglering av kroppstemperatur har uppstått under de senaste åren. Baserat på ett antal TRPV-selektiva antagonister som orsakar en mild ökning av kroppstemperaturen (hypertermi) föreslogs att TRPV1 är toniskt aktiv in vivo och reglerar kroppstemperaturen genom att berätta för kroppen att ”kyla sig ner”. Utan dessa signaler överhettas kroppen. På samma sätt förklarar detta benägenheten hos capsaicin (en TRPV1-agonist) för att orsaka svettning (dvs. en signal för att minska kroppstemperaturen). I en ny rapport fann man att toniskt aktiva TRPV1-kanaler finns i inälvorna och håller en pågående undertryckande effekt på kroppstemperaturen. Nyligen föreslogs att övervägande funktion av TRPV1 är underhåll av kroppstemperatur. Experiment har visat att TRPV1-blockad ökar kroppstemperaturen hos flera arter, inklusive gnagare och människor, vilket tyder på att TRPV1 är involverad i underhåll av kroppstemperaturen. I 2008, AMG-517, en mycket selektiv TRPV1-antagonist tappades ur kliniska prövningar på grund av orsakssambandet till hypertermi (~38.3 C-genomsnittlig ökning som var mest intensiv på dag 1 men dämpades på dagarna 2-7. En annan molekyl, SB-705498, utvärderades också i kliniken men dess effekt på kroppstemperaturen rapporterades inte. När vi ökar förståelsen för modalitetsspecifik agonism hos TRPV1 verkar det som att nästa generations terapier som riktar sig mot TRPV1 har potential till hypertermi i sidosteg. Dessutom kan det för minst två indikationer eller tillvägagångssätt vara en sekundär fråga. Där den terapeutiska metoden (t.ex. vid analgesi) är agonistmedierad desensibilisering kan de hypertermiska effekterna av effekter av antagonister inte vara relevanta. Sekundärt i applikationer som TRPV1-antagonism för behandling av svåra tillstånd såsom hjärtsvikt, kan det finnas en acceptabel avvägning med mild hypertermi, även om ingen hypertermi observerades i gnagarmodeller av hjärtsvikt behandlad med BCTC, SB-366791 eller AMG-9810. Post translationell modifiering av TRPV1-protein genom dess fosforylering är avgörande för dess funktionalitet. Rapporter publicerade från NIH tyder på att Cdk5-medierad fosforylering av TRPV1 krävs för dess ligandinducerade kanalöppning.

AgonistsEdit

TRPV1 aktiveras av många agonister från naturliga källor. Agonister såsom capsaicin och resiniferatoxin aktiverar TRPV1 och, vid långvarig applicering, orsakar TRPV1-aktivitet att minska (desensibilisering), vilket leder till lindring av smärta via den efterföljande minskningen av TRPV1-medierad frisättning av inflammatoriska molekyler efter exponering för skadliga stimuli. Agonister kan appliceras lokalt på det smärtsamma området i olika former, i allmänhet som en plåster eller en salva. Många capsaicininnehållande krämer finns tillgängliga över disk, innehållande låga koncentrationer av capsaicin (0,025 – 0,075%). Det diskuteras om dessa preparat faktiskt leder till TRPV1-desensibilisering; det är möjligt att de agerar via mot irritation. Nya preparat som innehåller högre capsaicinkoncentration (upp till 10%) är under kliniska prövningar. Åtta procent capsaicinplåster har nyligen blivit tillgängliga för klinisk användning, med stödjande bevis som visar att en 30-minuters behandling kan ge upp till 3 månaders analgesi genom att orsaka regression av TRPV1-innehållande neuroner i huden. För närvarande måste dessa behandlingar administreras på ett regelbundet (om än sällan) schema för att bibehålla deras smärtstillande effekter.

Fettsyrametabolitetedit

vissa metaboliter av fleromättade fettsyror har visat sig stimulera celler på ett TRPV1-beroende sätt. Metaboliterna av linolsyra, inklusive 13(S)-hydroxi-9Z,11E-oktadekadiensyra (13(S)-HODE), 13(R)-hydroxi-9Z,11E-oktadekadiensyra (13(R)-HODE, 9(s)-hydroxi-10(E),12(Z)-oktadekadiensyra (9(S)-HODE), 9(R)-hydroxi-10(E),12(Z)-oktadekadiensyra (9(r)-hode) och deras respektive keto-analoger, 13-oxoode och 9-OXOODE (se avsnitt 13-hode och 9-hode om direkta åtgärder), aktiverar perifera och centrala mussmärtavkännande neuroner. Rapporter är oense om styrkan hos dessa metaboliter med till exempel den mest potenta, 9(S)-HODE, som kräver minst 10 mikromol/liter. eller en mer fysiologisk koncentration av 10 nanomoler/liter för att aktivera TRPV1 i gnagareneuroner. TRPV1-beroendet av dessa metaboliters aktiviteter verkar återspegla deras direkta interaktion med TPRV1. Även om relativt svaga agonister av TRPV1 i jämförelse med anandamid, har dessa linoleatmetaboliter föreslagits att verka genom TRPV1 för att förmedla smärtuppfattning hos gnagare och orsaka skada på luftvägsepitelceller och därigenom bidra till astmasjukdom hos möss och därmed möjligen människor. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

studier med möss, marsvin och mänskliga vävnader och hos marsvin indikerar att en annan arakidonsyrametabolit, Prostaglandin E2, verkar genom sin prostaglandin EP3 G-proteinkopplade receptor för att utlösa hostrespons. Dess verkningsmekanism innefattar aktivering och / eller sensibilisering av TRPV1 (såväl som TRPA1) receptorer, förmodligen genom en indirekt mekanism. Genetisk polymorfism i EP3-receptorn (rs11209716) har associerats med ACE-hämmare-inducerad hosta hos människor.

Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (se resolvins), neuroprotektin D1 (NPD1) och maresin 1 (Mar1) är metaboliter av omega 3-fettsyrorna, eikosapentaensyra (för RvE1) eller dokosahexaensyra (för RvD2, NPD1 och Mar1). Dessa metaboliter är medlemmar i den specialiserade proresolving mediators (SPMs) klassen av metaboliter som fungerar för att lösa olika inflammatoriska reaktioner och sjukdomar i djurmodeller och det föreslås människor. Dessa SPM dämpar också smärtuppfattning som härrör från olika inflammationsbaserade orsaker i djurmodeller. Mekanismen bakom deras smärtdämpande effekter innefattar hämning av TRPV1, förmodligen (i åtminstone vissa fall) genom en indirekt effekt där de aktiverar andra receptorer belägna på neuronerna eller närliggande mikroglia eller astrocyter. Cmklr1 -, GPR32 -, FPR2-och NMDA-receptorer har föreslagits vara receptorerna genom vilka dessa SPMs verkar för att nedreglera TRPV1 och därmed smärtuppfattning.

Fettsyrakonjugatredigera

n-Arakidonoyldopamin, en endokannabinoid som finns i det humana CNS, strukturellt liknar capsaicin, aktiverar TRPV1-kanalen med en EC50 på ungefär 50 nM.

N-Oleyl-dopamin, en annan endogen agonist, binder till human VR1 med en Ki på 36 Nm.

en annan endocannabinoid anandamid har också visat sig verka på TRPV1-receptorer.

AM404-en aktiv metabolit av paracetamol (även känd som acetaminophen) —som fungerar som en anandamidåterupptagshämmare och COX-hämmare fungerar också som en potent TRPV1-agonist.

växtbiosyntetiserad cannabinoid cannabidiol visar också” antingen direkt eller indirekt aktivering ” av TRPV1-receptorer. TRPV1 colocalizes med CB1-receptorer och CB2-receptorer i sensoriska respektive hjärnneuroner, och andra växt-cannabinoider som CBN, CBG, CBC, THCV och CBDV är också agonister av denna jonkanal. Det finns också bevis för att icke-cannabinoidkomponenter i Cannabisens sekundära metabolom, såsom myrcen, aktiverar TRPV1.

centrala nervsystemetredigera

TRPV1 uttrycks också vid höga nivåer i centrala nervsystemet och har föreslagits som ett mål för behandling inte bara av smärta utan också för andra tillstånd som ångest.Dessutom verkar TRPV1 förmedla långvarig synaptisk depression (LTD) i hippocampus. LTD har kopplats till en minskning av förmågan att skapa nya minnen, till skillnad från dess motsatta långsiktiga potentiering (LTP), vilket hjälper till med minnesbildning. Ett dynamiskt mönster av LTD och LTP som förekommer vid många synapser ger en kod för minnesbildning. Långvarig depression och efterföljande beskärning av synapser med minskad aktivitet är en viktig aspekt av minnesbildning. I råtthjärnskivor inducerade aktivering av TRPV1 med värme eller capsaicin LTD medan capsazepin blockerade capsaicins förmåga att inducera LTD. I hjärnstammen (solitary tract nucleus) styr TRPV1 den asynkrona och spontana frisättningen av glutamat från omyeliniserade kraniala viscerala afferenter – frisättningsprocesser som är aktiva vid normala temperaturer och därmed ganska distinkta från TRPV1-svar i smärtsam värme. Därför kan det finnas terapeutisk potential vid modulering av TRPV1 i centrala nervsystemet, kanske som en behandling för epilepsi (TRPV1 är redan ett mål i det perifera nervsystemet för smärtlindring).