genetisk Predisposition till matstrupscancer

medan de flesta matstrupscancer utvecklas sporadiskt, det finns bevis för genetisk eller ärftlig predisposition i en liten andel av fallen. För ESCC har hudsjukdomen Tylos (nonepidermolytisk palmoplantar keratoderma) associerats med en hög cancerincidens i tre familjer där den visar ett autosomalt dominerande arvsmönster och en uppskattad livstidsrisk för ESCC mellan 40% och 92%.13 Kopplingsanalyser har förfinat det ärftliga stället till en liten region vid kromosom 17q25, betecknad som Toc (tylosis esophageal cancer) locus. I linje med det vanliga konstaterandet att familjära cancersyndrom också är inblandade i sporadiska former av samma tumör har det visat sig att förlust av heterozygositet (LOH) vid 17q25 inträffade i 33 av 52 (68%) av sporadiska ESCC-fall.14 den mest sannolika kandidatgenen på denna plats är för närvarande cytoglobingenen (CYGB) som visade sig vara nedreglerad i matstrupen vävnad från patienter med Tylos och också att hypermetyleras i sporadiska matstrupscancer fall.15 emellertid har inga mutationer identifierats i cytoglobingenen och ingen funktionell mekanism har föreslagits för hur denna gen kan predisponera för ESCC.

även om Tylos är det enda erkända familjära syndromet associerat med ESCC, finns det tydligt familjär aggregering som indikerar genetisk mottaglighet för denna sjukdom i specifika högriskpopulationer som Shanxi-provinsen i norra centrala Kina och Golestanprovinsen i Iran. Intressant,till skillnad från västerländska befolkningar (och andra regioner i Asien) där upp till 90% av ESCC kan hänföras till tobaks-eller alkoholanvändning, verkar 16 sådana exponeringar vara låga i Shanxi-och Golestan-provinserna som medför andra faktorer som familjehistoria och kostbrister.17 i Shanxi-provinsen har mer än 20% av alla dödsfall tillskrivits ESCC eller gastrisk cancer och en ny studie identifierade ett gemensamt känslighetslokus i PLCE1-genen belägen vid 10Q23.18 Enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) i denna gen associerades med ESCC med ett oddsförhållande på 1, 34 och stark statistisk signifikans.18 PLCE1 är medlem i fosfolipas C-proteinfamiljen och är känd för att interagera med små Gtpaser i Rho-och Ras-familjerna. PLCE1 knockout-möss är också resistenta mot kemiskt inducerad hudkarcinogenes och mot tarmtumörbildning när de korsas med APCmin/+ – möss.19 Det verkar således som om det finns åtminstone en trolig koppling mellan resultaten från mottaglighetsstudien, PLCE1, och cancer.

i andra studier, som mestadels involverar japanska och kinesiska populationer där de viktigaste riskfaktorerna är rökning och dricks, finns det många rapporter om polymorfismer som är associerade med ESCC.20 majoriteten av dessa studier tar kandidatgenmetoden och kanske inte överraskande fokuserar på gener som är involverade i alkoholmetabolism, avgiftning av xenobiotika och folatmetabolism. Bland de studerade generna verkar det starkaste beviset för associering vara för familjerna alkoholdehydrogenas (ADH) och aldehyddehydrogenas (ALDH) och i synnerhet ADH11 och ALDH2. I en stor studie av japanska fall och kontroller identifierades 10 enskilda SNP och validerades sedan i en separat kohort, och dessa SNP lokaliserades till två distinkta regioner på 4q21-23 och 12q24.21 4q21-23-regionen innehåller sju medlemmar av ADH-genfamiljen, inklusive ADH1B1, och oddsförhållandet (eller) för risk för ESCC var 1,66 (P = 1,4 10-2-10-2). På samma sätt har 12q24-regionen ALDH2-genen och associerades med en eller av 1,85 (P = 3,9 10-2 i 10-2). Vidare var OR för individer med båda högriskvarianterna 2,1 och en synergistisk effekt observerades för ADH1B med alkoholkonsumtion och för ALDH2 med både alkoholkonsumtion och rökning.21 Även om alkohol i sig inte verkar vara cancerframkallande metaboliseras den i kroppen av ADH-enzymerna för att producera acetaldehyd, som i sin tur oxideras till aldehyd av ALDH-enzymer. Acetaldehyd tros vara ett potentiellt cancerframkallande ämne och därför verkar det rimligt att polymorfier som påverkar aktiviteten hos genprodukterna som är ansvariga för dess produktion och nedbrytning kan påverka cancerrisken.eftersom tobaksrökning är starkt associerad med ESCC, fokuserar studier på xenobiotisk metabolism främst på polymorfismer i gener som är ansvariga för aktivering och avgiftning av de polycykliska aromatiska kolvätena (PAH) som finns i cigarettrök eller i gener som skyddar mot oxidativ stress och DNA-skador som orsakas av dessa medel. Dessa inkluderar gener av cytokrom P450-superfamiljen (t. ex. CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) och glutation S-transferasfamiljen (t. ex., GSTP1, GSTM1) som är involverade i metabolism och avgiftning av cancerframkallande ämnen samt gener som är involverade i DNA-reparation såsom ERCC1 (XPD) och XRCC1. Även om det finns många rapporter om associering av polymorfismer i dessa gener och ESCC-risk, verkar endast CYP1A1 och ERCC1 (XPD) vara konsekvent signifikanta i en ny metaanalys utförd av Dong et al.22

bevis för familjär predisposition och genetisk mottaglighet för EAC är mycket mindre utvecklad än i ESCC, möjligen som ett resultat av den relativt låga förekomsten och svårigheten att identifiera högriskfamiljer om de existerar. Det finns dock växande bevis för familjär arv av mottaglighet för Barrett esofagus och pediatrisk gastroesofageal refluxsjukdom (GERD). I en studie från 2004 rapporterade Chak et al först en möjlig familjär mottaglighet för Barrett esophagus23 och detta stöddes i en efterföljande studie där de uppskattade så många som 7.3% av Barrett esophagus fall kan vara associerade med familjär predisposition.24 senast fann en stamtavla analys av samma grupp att familjär Barrett esophagus bäst kunde förklaras av en autosomalt ärftlig, dominerande känslighetsallel, och den relativa risken förknippad med denna allel uppskattades till 82.53.25 hittills har ingen kopplingsanalys utförts och därför har inga kandidatlokaler eller gener identifierats. Medan gastroesofageal reflux vanligtvis inte anses vara en ärftlig sjukdom, finns det vissa bevis för att detta kan vara fallet, åtminstone för familjer med flera fall av svår pediatrisk debut av sjukdomen. Hu et al studerade fem familjer och fann att svår pediatrisk gastroesofageal reflux tycktes följa ett autosomalt dominerande ärftligt mönster och att detta var kopplat till en locus-kartläggning till kromosom 13q14.26 trots uppföljningsstudier förblir emellertid den specifika genen ansvarig svårfångad.

vid den aktuella tiden är relativt lite känt om polymorfismer och gener som kan ge mottaglighet för EAC. Studier har rapporterat att varianter i GSTP1, GSTM1, GSTT1 eller i cyklin D1 (CCND1) kan associeras med EAC, men resultaten är ofullständiga och i vissa fall motstridiga.20 nyligen rapporterades emellertid en stor genetisk associeringsstudie av Liu et al och de fann att allelvarianter i gener i apoptosvägen var signifikant associerade med EAC-risk. Specifikt visade sig polymorfismer i caspase-7 (CASP7) och caspase-9 (CASP9) gener vara associerade med ökad risk för EAC.27 intressant nog identifierade denna studie också en skyddande effekt (eller = 0, 19) för en variant av progesteronreceptorgenen (PGR) men denna effekt observerades endast hos kvinnor med variant g-allelen och inte hos män. Författarna föreslår att varianter i PGR och könshormonsignaleringsvägen därför kan associeras med könsskillnaderna i EAC-förekomst.