varningar

ingår som en del av avsnittet ”försiktighetsåtgärder”

försiktighetsåtgärder

patienter med lungsjukdom eller lunginfektioner

effekten av Tyvaso har inte fastställts hos patienter med signifikant underliggande lungsjukdom (t.ex. astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom). Patienter med akuta lunginfektioner bör övervakas noggrant för att upptäcka eventuell försämring av lungsjukdom och förlust av läkemedelseffekt.

Risk för symtomatisk hypotoni

Treprostinil är en lung-och systemisk vasodilator. Hos patienter med lågt systemiskt arteriellt tryck kan behandling med Tyvaso ge symptomatisk hypotoni.

patienter med lever-eller njurinsufficiens

titrerar långsamt hos patienter med lever-eller njurinsufficiens, eftersom sådana patienter sannolikt kommer att utsättas för större systemiska koncentrationer i förhållande till patienter med normal lever-eller njurfunktion .

risk för blödning

Tyvaso hämmar trombocytaggregation och ökar risken för blödning.

effekt av andra läkemedel på Treprostinil

samtidig administrering av en cytokrom P450 (CYP) 2C8-enzymhämmare (t.ex. gemfibrozil) kan öka exponeringen (både Cmax och AUC) för treprostinil. Samtidig administrering av en CYP2C8-enzyminducerare (t.ex. rifampin) kan minska exponeringen för treprostinil. Ökad exponering kommer sannolikt att öka biverkningarna i samband med administrering av treprostinil, medan minskad exponering sannolikt kommer att minska den kliniska effekten .

Patientrådgivningsinformation

råda patienten att läsa FDA-godkänd patientmärkning (patientinformation och bruksanvisning).

utbilda patienter i administreringsprocessen för Tyvaso, inklusive dosering, Inställning av Tyvaso-Inhalationssystem, Drift, rengöring och underhåll, enligt bruksanvisningen .

för att undvika potentiella avbrott i läkemedelsleveransen på grund av fel på utrustningen bör patienter ha tillgång till en säkerhetskopia av Tyvaso Inhalationssystem .

om en planerad behandlingssession missas eller avbryts, återuppta behandlingen så snart som möjligt .

om Tyvaso kommer i kontakt med huden eller ögonen, instruera patienterna att skölja omedelbart med vatten .

icke-klinisk toxikologi

karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet

en tvåårig karcinogenicitetsstudie på råtta utfördes med inhalation av treprostinil vid måldoser på 5, 26, 10, 6 och 34, 1 mcg/kg/dag. Det fanns inga belägg för karcinogen potential associerad med inhalation av treprostinil hos råttor vid systemiska exponeringsnivåer upp till 35 gånger den kliniska exponeringen vid målunderhållsdosen på 54 mcg. In vitro och in vivo genetiska toxikologiska studier visade inga mutagena eller klastogena effekter av treprostinil. Treprostinilnatrium påverkade inte fertiliteten eller parningsförmågan hos han-eller honråttor som fick kontinuerliga subkutana (sc) infusioner i hastigheter upp till 450 ng treprostinil/kg/min . I denna studie doserades hanar från 10 veckor före parning och genom 2 veckors parningstid. Kvinnor doserades från 2 veckor före parning till graviditetsdag 6.

Oral administrering av treprostinil diolamin till Tg.rasH2 möss vid 0, 5, 10 och 20 mg/kg/dag hos män och 0, 3, 7, 5 och 15 mg/kg/dag hos kvinnor dagligen i 26 veckor ökade inte signifikant förekomsten av tumörer. Exponeringarna, baserade på AUC, som erhålls vid de högsta dosnivåerna som används hos män och kvinnor är cirka 208 respektive 460 gånger den humana exponeringen efter en enda inhalerad dos på 54 mcg.

Treprostinildiolamin testades in vivo i en mikronukleusanalys på råtta och inducerade inte en ökad incidens av mikronukleära polykromatiska erytrocyter.

inhalationstoxicitet

råttor och hundar som fick daglig administrering av treprostinil genom inandning i 3 månader utvecklade luftvägsskador (respiratorisk epiteldegeneration, bägge cellhyperplasi/hypertrofi, epitelsår, skivepiteldegeneration och nekros och lungblödning). Några av samma skador som sågs hos djur som offrades i slutet av behandlingen (larynx -, lung-och näshålskador hos råttor och lesioner i struphuvudet hos hundar) observerades också hos djur som offrades efter en 4-veckors återhämtningsperiod. Råttor utvecklade också hjärtförändringar (degeneration/fibros). En dosnivå utan effekt för dessa effekter påvisades inte hos råttor (doser så låga som 7 kg/dag administrerades), medan 107 kg/kg/dag var en dosnivå utan effekt hos hundar.

i en 2-årig råttstudie med treprostinil inhalation vid måldoser på 5, 26, 10, 6 och 34.1 mcg/kg/dag, det fanns fler dödsfall (11) i mitten och hög dos treprostinil grupper under de första 9 veckorna av studien, jämfört med 1 i kontrollgrupper. Vid den höga dosnivån visade män en högre förekomst av inflammation i tänder och preputialkörtel, och kvinnor visade högre förekomst av inflammation och urotelial hyperplasi i urinblåsan. Exponeringarna hos råttor vid mitten och höga dosnivåer var cirka 15 respektive 35 gånger den kliniska exponeringen vid målunderhållsdosen på 54 mcg.

användning i specifika populationer

graviditet

Risköversikt

begränsade fallrapporter om användning av treprostinil hos gravida kvinnor är otillräckliga för att informera om en läkemedelsassocierad risk för negativa utvecklingsresultat. Det finns dock risker för modern och fostret i samband med pulmonell arteriell hypertoni (se kliniska överväganden). I djurstudier sågs inga negativa reproduktions-och utvecklingseffekter för treprostinil vid 9 respektive 145 gånger exponeringen hos människa när de baserades på Cmax och AUC efter en enda treprostinil-dos på 54 mcg.

den uppskattade bakgrundsrisken för större fosterskador och missfall för de angivna populationerna är okänd. Alla graviditeter har en bakgrundsrisk för fosterskador, förlust eller andra negativa resultat. I den amerikanska befolkningen är den uppskattade bakgrundsrisken för stora fosterskador och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2 till 4% respektive 15 till 20%.

kliniska överväganden

Sjukdomsassocierad maternell och Embryo-fetal Risk

pulmonell arteriell hypertoni är associerad med en ökad risk för maternell och fosterdödlighet.

Data

reproduktionsstudier på djur har utförts med treprostinil via kontinuerlig subkutan administrering och med treprostinil diolamin administrerat Oralt. Hos dräktiga råttor resulterade kontinuerliga subkutana infusioner av treprostinil under organogenes och sen graviditetsutveckling, i doser så höga som 900 ng treprostinil/kg/min (cirka 117 gånger den initiala humana subkutana infusionshastigheten, på ng/m2-basis och cirka 16 gånger den genomsnittliga frekvensen som uppnåddes i kliniska prövningar), inga tecken på skada på fostret. Hos dräktiga kaniner var effekterna av kontinuerliga subkutana infusioner av treprostinil under organogenesen begränsade till en ökad incidens av fosterskeletvariationer (bilateral full revben eller höger rudimentär revben på ländryggen 1) associerad med maternell toxicitet (minskning av kroppsvikt och livsmedelskonsumtion) i en dos av 150 ng treprostinil/kg/min (cirka 41 gånger den initiala humana subkutana infusionshastigheten, på ng/m2-basis och 5 gånger den genomsnittliga frekvensen som användes i kliniska prövningar). Hos råttor påverkade kontinuerlig subkutan infusion av treprostinil från implantation till slutet av laktation, vid doser upp till 450 ng treprostinil/kg/min inte tillväxten och utvecklingen av avkommor. I studier med oralt administrerat treprostinildiolamin bestämdes inga negativa effektdoser för fostrets livskraft / tillväxt, fosterutveckling (teratogenicitet) och postnatal utveckling hos råttor. Hos dräktiga råttor observerades inga tecken på skada på fostret efter oral administrering av treprostinildiolamin vid den högsta testade dosen (20 mg/kg/dag), vilket motsvarar cirka 154 respektive 1479 gånger exponeringen för människa, baserat på Cmax och AUC efter en enda Tyvaso-dos på 54 mcg. Hos gravida kaniner inträffade yttre missbildningar av foster och mjukvävnad och missbildning av fosterskelett. Dosen vid vilken inga biverkningar sågs (0.5 mg/kg/dag) representerar cirka 9 respektive 145 gånger exponeringen hos människa, baserat på Cmax och AUC efter en enda Tyvaso-dos på 54 mcg. Inga treprostinil-behandlingsrelaterade effekter på arbete och leverans sågs i djurstudier. Djurreproduktionsstudier är inte alltid prediktiva för mänskligt svar.

amning

Risköversikt

det finns inga data om förekomst av treprostinil i bröstmjölk, effekterna på det ammade barnet eller effekterna på mjölkproduktionen.

pediatrisk användning

säkerhet och effektivitet hos barn har inte fastställts. Kliniska studier av Tyvaso inkluderade inte patienter yngre än 18 år för att avgöra om de svarar annorlunda än äldre patienter.

geriatrisk användning

kliniska studier av Tyvaso inkluderade inte tillräckligt många patienter i åldern 65 år och äldre för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre patienter. I allmänhet bör dosval för en äldre patient vara försiktig, vilket återspeglar den större frekvensen av lever -, njur-eller hjärtdysfunktion och av samtidiga sjukdomar eller annan läkemedelsbehandling.

patienter med leverinsufficiens

plasmaclearance av treprostinil, levererat subkutant, reducerades upp till 80% hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens. Upptitrera långsamt vid behandling av patienter med leverinsufficiens på grund av risken för ökad systemisk exponering vilket kan leda till en ökning av dosberoende biverkningar. Treprostinil har inte studerats hos patienter med svår leverinsufficiens .

patienter med nedsatt njurfunktion

inga studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom treprostinil och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen via urinvägen kan patienter med nedsatt njurfunktion ha minskat clearance av läkemedlet och dess metaboliter och följaktligen kan dosrelaterade biverkningar vara vanligare .