USS John S. McCain tillbringade sitt första år av beställd tjänst som genomgick havsförsök och shakedown-utbildning i Atlanten och Karibiska havet. En av Mitscher-klassen av stora och snabba förstörarledare, hon bar den nya styrda missilbeväpningen, och hon förkroppsligade nya tankar i skrovdesign och konstruktion. Detta krigsfartyg anlände till Norfolk den 19 maj 1955 för att påbörja service med den operativa Utvecklingsstyrkan för att testa ny utrustning och taktik. Hon opererade från Norfolk fram till den 5 November 1956, då hon ångade från Hampton Roads på väg till Panamakanalen och San Diego, Kalifornien. Efter sin ankomst den 4 December 1956 tillbringade hon fem månader på manövrer i Stilla havet utanför Kalifornien.

förstöraren seglade för sin första kryssning i Fjärran Östern den 11 April 1957, och efter ett besök i Australien gick hon med i Formosa (nu kallad Taiwan) patrull, vilket hjälpte till att avskräcka en militär konflikt mellan nationalistiska och kommunistiska kinesiska styrkor. Hon återvände från denna viktiga plikt till San Diego den 29 September 1957.

John S. McCain ångade till sin nya hemhamn, Pearl Harbor, Hawaii, i början av 1958, och hon deltog i flottmanövrer och antisubmarinutbildning under de kommande åtta månaderna. I början av September utplacerade fartyget till Formosa-Sydkinesiska havsområdet för att hjälpa den sjunde flottan att avskräcka en eventuell kommunistisk invasion av Quemoy och Matsu Islands. Hon stannade kvar i denna region tills hon återvände till Pearl Harbor den 1 mars 1959.

detta krigsfartyg gjorde sin tredje utplacering till Fjärran Östern hösten 1959, avgår den 8 September 1957 och flyttar direkt till Sydostasiens kust. Under oktober var hon utanför Calcutta, Indien, bär mediciner och donera mat och pengar till översvämningsoffer. I januari 1960 räddade detta mångsidiga fartyg hela 41-mansbesättningen av det japanska fraktfartyget Shinwa Maru under en storm i Sydkinesiska havet. Återvänder till Pearl Harbor den 25 februari började hon en välförtjänt period av översyn och utbildning ombord.

John S. McCain avgick den 7 mars 1961 för ytterligare en utplacering med Sjunde flottan och tillbringade sex månader utanför Laos och Vietnam. Hon återupptog sin verksamhet i Hawaiiska vatten efter att hon återvänt till Pearl Harbor den 25 September med återupptagandet av atmosfäriska kärnvapenprovningar av Sovjetunionen några månader senare fortsatte USA med planer för sin egen serie Stillahavsprov och John S. McCain ångade till Johnston Island den 27 April 1962 för att delta i experimenten. Under de kommande sex månaderna opererade hon mellan Hawaii och Johnston Island och avgick till sin nästa kryssning till Fjärran Östern den 28 November 1962. Där återvände hon till patrulluppgifter i Sydkinesiska havet och Tonkinbukten och hjälpte den sydvietnamesiska regeringen i dess kamp mot Viet Cong. Hon deltog också i Formosa Patrol i sundet innan han återvände till Pearl Harbor den 16 juni 1963. Antisubmarine warfare övningar följde, och fartyget kom igång igen den 23 mars 1964 för operationer med en jägare-mördare grupp i japanska och Filippinska vatten. Under denna kryssning deltog hon i övningar med fartyg från andra SEATO nationer samt enheter i den 7: e flottan. John S. McCain återvände till Pearl Harbor den 11 augusti. Hon opererade i Hawaiiska vatten fram till våren 1965. Förstöraren återvände till Pearl Harbor och seglade sedan på en sex månaders utplacering i västra Stilla havet. På hösten ångade John S. McCain från södra Vietnam. Den 24 November 1965 beskjutade hon Viet Cong-positioner. Två dagar senare seglade hon till Hong Kong och avslutade året i Japan. Efter ytterligare operationer i Fjärran Östern tidigt 1966 återvände John S. McCain till USA: s östkust.

den 24 juni 1966 avvecklades John S. McCain och gick in i Philadelphia Naval Shipyard för omvandling till en styrd missilförstörare. Hon togs i drift den 6 September 1969 och omdesignades DDG-36.