diskussion

spontan vaginal leverans kräver starka, samordnade sammandragningar av livmodern för att driva fostret genom födelsekanalen. I vissa fall kan sammandragningar orsaka kompression av blodkärl som levererar livmodern. Den episodiska karaktären av denna process kommer sannolikt att utlösa en kedja av reperfusion-ischemi händelser som resulterar i generering av ROS. Faktum är att det mänskliga myometriumet producerar ROS, vars nivåer är förhöjda under arbetet (Zyrianov et al. 2003). Dessutom är det mänskliga myometriumet utrustat med enzymatiska rensningssystem (SOD, CAT, glutationperoxidas) som minimerar de potentiellt destruktiva effekterna av ROS (Telfher et al. 1997, Matharoo-Ball & Khan 2003).

i denna studie har vi undersökt hypotesen att ROS modifierar kontraktiliteten hos det mänskliga myometriumet och att detta kan bidra till störningen av regelbundna samordnade myometriska sammandragningar under arbetsprocessen. Så vitt vi vet är detta den första studien som undersöker de direkta effekterna av O2− anjon och H2O2 på de kontraktila egenskaperna hos humant myometrium. Våra resultat ger bevis för att H2O2 orsakade en minskning av sammandragningar av icke-arbetskraft humant myometrium, vilket minskades avsevärt efter tillsats av CAT. Paradoxalt nog, Cherouny et al.(1989) användning av myometriella segment hos gravida råttor illustrerade att H2O2 förbättrade kontraktiliteten och att denna effekt inträffade samtidigt med ökad prostaglandin-F2a och-E2 frisättning. Skillnaden mellan vår studie och Cherouny et al.(1989) kan förklaras av artskillnader i kontrollen av myometrial funktion, dräktighet och förlossning.

det finns bevis för att H2O2 kan utöva sina effekter genom många cellulära mål som inkluderar membranjonkanaler. Höjda i-nivåer som utlöser celldöd har kopplats till H2O2 som verkar på en icke-selektiv katjonkanal i råtta CRI-G1-celler (Herson et al. 1999). Förhöjda i-nivåer, framkallade av H2O2, kan emellertid också aktivera BKCa-kanaler för att främja avkoppling som visas i canine trachealis (Janssen et al. 2000). Bkca-kanaler uttrycks med hög densitet i myometriska celler och är viktiga effektormolekyler som förmedlar avslappning. Vår observation att förbehandling av myometriala remsor med 1 mM te, en extracellulär koncentration som specifikt blockerar BKCa-kanaler (Khan et al. 1993), övervann inte de H2O2-inducerade avslappningstipsen vid involvering av andra mekanismer. I canine trachealis, avslappningar som utlöses av H2O2 och OH• tros verka via flera olika jonkanalsubtyper (Janssen et al. 2000). Det är därför möjligt att H2O2-effekterna som upptäckts i vår studie på samma sätt kan involvera mer än en viss ROS som verkar för att modifiera livmoderfunktionen.

experimentell hypoxi är kopplad till en minskning av kraften i myometriska sammandragningar men det är långt ifrån klart hur och varför livmoderkontraktioner avtar under vissa arbeten. Medan otvivelaktigt delvis beror på livmoderns överdrivna energibehov för att stödja arbetet såväl som sammandragningarnas kraft, antog vi att cellulär skada på kontraktila element, på grund av ROS-aktivitet vid muskelceller, skulle störa denna kaskad. Våra egna observationer tyder på att korta hypoxiska förolämpningar reversibelt minskar kontraktilkraften hos mänskliga myometriala remsor. Men längre exponering för hypoxi (>40 min) resulterade i avskaffande av myometriska sammandragningar (A Y Warren & rn Khan, opublicerade observationer) överensstämmer med våra data som avslöjar en minskning av livmoderkontraktilitet med O2− anjon. Detta resultat överensstämmer också med ett antal studier som rapporterar förändrade kontraktila egenskaper hos hundtrakealier (Janssen et al. 2000), marsvin luftstrupen (Matyas et al. 2002) och råttmembran (Callahan et al. 2001) glatt muskulatur. Det är viktigt att avkopplingen som produceras av O2− anjon med dialyserad XO var mycket mindre än det som var uppenbart med hjälp av icke-dialyserad XO och betonade vikten av korrekta kontroller. I kontrast, Masumoto et al.(1990) rapporterade O2− inducerade ökningar av I i humant myometrium. De postulerade att detta skulle översättas till förbättrad myometrisk kontraktilitet. Dessa motsatta observationer kan dock förklaras av de olika teknikerna som används i de två studierna där Masumoto et al.(1990) använde digital mikroskopi för att utvärdera förändringarna i i-koncentrationer medan den aktuella studien undersökte effekterna av HX/XO direkt på myometriska sammandragningar. Masumoto et al.(1990) utnyttjade också enzymatiskt dispergerade celler, varför det är svårt att helt enkelt utvidga dessa fynd till vävnadsremsor som sannolikt kommer att ha intakta signalvägar. Det är också möjligt att endogen O2-dismuterar spontant till H2O2. Till skillnad från impermeant O2− anjon korsar H2O2 biologiska membran med relativ lätthet, vilket kan innebära att åtgärderna av H2O2 på isolerade celler troligen är snabbare. Detta skulle ge stöd till vårt konstaterande att både H2O2 och O2− försämrar myometrial funktion. Bristen på effekt av SOD/CAT till kontraherande vävnadsremsor utan HX / XO antyder att den antioxidativa kapaciteten i våra myometriala preparat är mycket effektiv vid avlägsnande av ROS. Detta stöds av våra resultat att mänskligt myometrium uttrycker höga nivåer av Cu / Zn-SOD och CAT (Matharoo-Ball & Khan 2003).

När ROS-produktionen överstiger rensningskapaciteten hos myometriska antioxidantförsvar kan oxidativ stress uppstå med följd av cellulär dysfunktion och vävnadsskada. Svårighetsgraden av muskeltrötthet under långvarigt arbete förvärras av ROS: S handlingar. Ett av de skadliga resultaten av ROS-skador, lipidperoxidation, resulterar i förändrad membranfluiditet och lokal membranstörning av lipid-dubbelskiktet som kan störa nativa signalnätverk och därmed påverka muskelfunktionen negativt. En förbättrad förståelse av de fysiologiska vägarna som modulerar ROS-medierade effekter på livmoderkontraktilitet hjälper till att definiera de komplexa processer som ligger till grund för förlossning (term och prematur). Detta kan leda till nya vetenskapliga tillvägagångssätt för att hantera dysfunktionella arbeten, eventuellt genom att begränsa ROS-produktion genom stimulering av enzymatiska eller icke-enzymatiska antioxidativa vägar.

Sammanfattningsvis visar effekterna av H2O2 och O2− anjon på myometrial kontraktilitet de komplexa interaktioner som finns mellan ROS-signalering och kontroll av muskelfunktionen i det gravida humana myometriumet. Dechiffrera de vägar genom vilka dessa oxidanter fungerar kan ge nya terapeutiska möjligheter i obstetrik.