identifierade studier som uppfyller inklusionskriterier

totalt 26 kontrollerade studier och 50 kohortstudier identifierades med hjälp av den beskrivna sökstrategin. Efter tillämpning av uteslutningskriterier återstod 24 kontrollerade studier och 18 kohortstudier för granskning. För vart och ett av de utvärderade kriterierna beskriver vi den bästa tillgängliga bevisnivån tillsammans med viktiga stödjande studier. Sammanfattningar av RCT presenteras i tabellerna.

VACCINEFFEKTIVITET

två randomiserade, placebokontrollerade studier på barn (i åldern 10 månader till 14 år) ger nivå i-bevis för att en enstaka dos av VZV-vaccin är effektiv för att förebygga varicella i upp till sju år (tabell 1),26-28 även om data efter tre år är föremål för en stor förlust för uppföljning av försökspersoner.27stödjande bevis tillhandahålls av tre RCT som randomiseras till olika vaccindoser212930 och 12 prospektiva kohortstudier med uppföljning på 1-19, 6 år.31-42 tre av dessa studier (var och en med över 2000 försökspersoner) studerade också ungdomar (i åldern 13-17 år, följt i 1-8 år).36-38 vissa metodologiska problem noterades i dessa studier: en ökande förlust av försökspersoner inträffade med längre uppföljning (upp till 62%) och självrapporterad sjukdom användes för att bestämma effektiviteten.3136-38

hos vuxna visas effekten av en icke-randomiserad kontrollerad prövning43 och två prospektiva kohortstudier, 4445 med maximal uppföljningstid på sex år. Ytterligare nivå II-2-bevis tillhandahålls av en RCT som tillhandahåller kombinerade data från båda armarna i en tvådos vuxenstudie.46alla utom en vuxenstudie43 beräknad effektivitet baserad på självrapportering av sjukdom. Vuxna och barnvaccinerade som upplever nära kontakt med varicella är också skyddade.2126274647

även om kontrollerade studier bekräftar cirka 100% relativ riskreduktion för allvarlig sjukdom, har inga dödsfall rapporterats för patienter i varken vaccin-eller placebogrupper. Ingen rättegång hittills har haft tillräcklig makt för att undersöka detta resultat. En post-licensure rapport (nivå III bevis) fann 14 dödsfall temporärt relaterade till 9.7 miljoner doser av varicellavaccin; av de fem presenterade fallrapporterna hade ingen bevisad vaccinstam VZV.48 det finns därför inga direkta bevis för att stödja eller motbevisa en riskreduktion av varicelladödlighet till följd av användning av varicellavaccin, även om tillgängliga bevis tyder på en minskning är sannolikt. Data för skillnader i sjukhusvistelser saknas på samma sätt.

den skyddande effekten av varicellavaccin har fastställts i två placebokontrollerade RCT hos barn. Weibel et al uppskattade en skyddande effekt på 100% över nio månader och 98% över sju år,2627 medan Variset al fann en skyddande effekt på 72% över ett medelvärde av 29 månader.28 en kohortstudie av vaccinerade och ovaccinerade barn under 5 år fann en vaccineffektivitet på 83%.42 för RCT: erna var attackfrekvenserna 0-3% per år jämfört med 7-11% per år hos placebomottagare, vilket gav antalet som behövs för att behandla (antalet som behövs för att vaccinera för att förhindra ett fall av varicella) som 5,5–11,8. Förutsatt att komplikationer förekommer i 1% av varicellafallen,1 antalet som behövs för att vaccinera för att förhindra ett komplicerat fall av varicella är därför 550-1180. Stödjande bevis på en låg årlig attackfrekvens hos vaccinerade tillhandahålls av andra RCT till fyra år (0,3–3.6%),293049 och prospektiva kohortstudier till 19,6 år (0,3–2,8%),313234-414445 inklusive ungdomar och vuxna till åtta respektive sex år.36374445 Genombrottssjukdom kan vara vanligare hos individer som är seronegativa före vaccination.5051 exponering för varicella och ålder under 14 månader vid vaccinationstillfället har också visat sig vara riskfaktorer för genombrottssjukdom.30

tetravalenta vacciner för förebyggande av mässling, påssjuka, röda hund och varicella verkar ha liknande effekt mot varicella som varicellavaccin som ges separat från mässling/påssjuka/röda hundvaccin (MMR) vid 12-15 månader (bevisnivå: I, 49II-1,52-54 och II-247).

ett brett spektrum av vaccindoser har använts i studier som undersöker vaccinets effektivitet (tabell 1). En RCT visade ingen skillnad i vaccineffektivitet mellan doser som varierade från 439 till 3625 PFU,29 medan en annan visade minskad effektivitet under 1260 PFU.28 studien som visade ingen skillnad hade en längre uppföljningstid (medelvärde 4,3 år jämfört med 29 och 35 månader), men förlitade sig på självrapportering av sjukdom.29 Limet al visade nyligen att doser mindre av 501-631 PFU resulterade i genombrottssjukdom oftare än doser av 7943-10 000 PFU.30

skydd mot vattkoppor ges genom en enda injektion hos barn, utan ytterligare ökning av skyddet med fler doser (Tabell1). En direkt jämförelse av vaccinets effektivitet för en mot två injektionsregimer har inte utförts hos ungdomar eller vuxna. Tillgängliga data för ungdomar kommer från tre prospektiva kohortstudier med en enda injektion, 36-38 och en RCT med två injektioner hos alla deltagare (med olika intervall och doser).46 alla tre studierna fann bevis på skydd (Alla nivå II-2-bevis). På samma sätt hos vuxna indikerar en liten kontrollerad studie att en enda injektion ger skydd (nivå II-1-bevis),43 medan tre prospektiva studier som ger nivå II-1 och II-2-bevis tyder på att två injektioner med fyra eller åtta veckors mellanrum är effektiva.44-46

nivån av VZV-antikropp sex veckor efter vaccination verkar vara korrelerad med effektiviteten vid förebyggande av efterföljande varicella till 10 år hos barn och ungdomar (nivå II-2-bevis).3238 höga serokonversionshastigheter på 94-100% har visats sex till åtta veckor efter en enda VZV-vaccination hos barn2628 och två doser hos ungdomar och vuxna (nivå i-bevis).4655 en studie av Ndumbeet al tyder på att en enda vaccination kan leda till mindre frekvent serokonversion hos vuxna (nivå II-2-bevis).43 detta stöds av två prospektiva kohortstudier som fann 79-82% serokonversion efter en dos hos personer äldre än 12 år jämfört med 94-100% efter två doser.3744 Duration av serokonversion har visat sig närma sig 100% i upp till sex år hos barn efter en engångsdos vaccin,2729 och i två år hos ungdomar och vuxna efter två doser (nivå i-bevis).46

biverkningar vid VACCINATION

RCT hos barn visar ingen ökning av frekvensen av feber eller varicellaliknande utslag med varicellavaccination jämfört med placebo (Tabell2).262856 en RCT fann en ökning av lokala reaktioner (milda och väl tolererade) hos vaccinmottagare,26 medan en annan mindre studie inte fann någon skillnad.56 Feberhastigheter varierade från 0% till 36% beroende på definitionen av feber och varaktigheten av uppföljningen. Reaktioner på injektionsstället förekom hos 7-30%, och mindre än 5% av vaccin-och placebomottagarna fick ett milt, varicellaliknande utslag. RCT hos vuxna ger liknande resultat.465557 en högre dos i PFU verkar inte resultera i en högre frekvens av biverkningar.212958 kontrollerade studier som jämförde VZV-vaccin enbart med tetravalent MMR-VZV visar inte heller någon ökning av biverkningar.47495256 slutligen verkar en andra dos vaccin orsaka färre reaktioner än den första.314657inga allvarliga biverkningar har rapporterats i kontrollerade studier. Bevis på postlicensure nivå III är motstridiga, med en granskning av 89 000 vaccinerade som tillhör en hälsounderhållsorganisation som inte fann några allvarliga reaktioner,59 medan Wiseet al fann en Temporärt relaterad allvarlig biverkningsfrekvens på 2,9/100 000 doser.48

överföring av VARICELLA från vaccinerade individer till andra

inga kliniska studier har visat överföring av VARICELLA VZV mellan immunkompetenta individer. En placebokontrollerad RCT fann serokonversion, men ingen sjukdom hos 3/439 placebovaccinerade syskon till 465 VZV-vaccinmottagare.26 naturlig infektion eller subklinisk spridning av vaccinvirus kan ha inträffat. I en liten kontrollerad studie fann Asano et al Inga bevis för överföring eller ökning av ovaccinerade seronegativa och seropositiva nära kontakter.60 slutligen fann en prospektiv studie av 37 vaccinerade syskon till 30 cancerpatienter Inga bevis för överföring av varicella.61 fallrapporter om överföring har dock rapporterats i sällsynta fall från vuxna och barn med varicella-liknande utslag efter vaccination.62-64 Brunell och Argaw rapporterade nyligen överföring av vaccinstamvirus från ett vaccinerat barn med zoster till deras vaccinerade syskon, vilket resulterade i mild vattkoppor.65 En rapport efter licensieringen med passiva övervakningsmetoder har också funnit mycket få fall av möjlig överföring av vaccinstam (”mestadels obekräftad av PCR”) (nivå III-bevis).48 även om det inte är en komplikation av vaccination har överföring av vildtypsvirus (icke-vaccinrelaterad) genombrottssjukdom rapporterats mellan vaccinerade syskon (frekvens 12,2%).36 sjukdomen var mild i både primära och sekundära fall.

det har inte gjorts några kliniska prövningar av VZV-vaccination under graviditet. En rapport om oavsiktlig administrering hos sju gravida kvinnor (6-31 veckors graviditet) beskriver leverans av två friska spädbarn med två slutförda graviditeter.66 Från och med mars 2000 hade Varivax i graviditetsregistret rapporter om 21 förekomster av oavsiktlig vaccination under graviditeten inklusive dessa sju kvinnor. Av de 20 prospektivt inskrivna graviditeterna har 16 haft födelseutfall: 14 graviditeter har resulterat i normala spädbarn och två har haft spontana aborter (personlig kommunikation, Dr J Seward, Centers for Disease Control and Prevention, mars 2000). Wiseet al rapporterade inga fall av medfödd varicella bland spädbarn på 87 kvinnor som oavsiktligt vaccinerats under graviditeten med hjälp av ett passivt övervakningssystem (nivå III-bevis).48 även om det är troligt att frekvensen av VZV-överföring av vaccin under graviditet är lägre än för VZV av vildtyp, finns det för närvarande otillräckliga kliniska data för att bekräfta om riskerna för vaccination är mindre än riskerna för medfödd varicellasyndrom, zoster och varicella från VZV-infektion av vildtyp under graviditet.

risk för HERPES ZOSTER efter VACCINATION

endast en placebokontrollerad RCT har kommenterat risken för zoster efter vaccination: inga fall noterades hos varken placebo eller vaccinmottagare efter nio månader (732 personår).26en enda prospektiv kohortstudie av barn har rapporterat ett milt fall av zoster hos ett av 854 barn (uppföljningstiden okänd).67 andra kohortstudier rapporterar ingen zoster i så mycket som 19 år 7 månader, eller 3277 personår efter vaccination.33-3539416869 emellertid har isolerade fallrapporter hos barn inträffat. Två lindriga fall av zoster (inget virus isolerat) rapporterades hos friska barn (i åldern 2 och 4 år) efter vaccination med Oka/Merck-vaccin,70 och en frekvens på 21 fall per 100 000 personår uppskattades för Oka/Merck-mottagare till den tiden, jämfört med en förväntad frekvens på 77 per 100 000 personår hos barn i skolåldern efter naturliga vattkoppor. 1992 uppskattade White att 14 fall per 100 000 vaccinerade (alla milda) hade inträffat under nio år av Oka/Merck-vaccination i USA.71 en populationsbaserad studie under en längre period fann en frekvens på 42 per 100 000 hos ovaccinerade barn (20 per 100 000 hos barn under 5 år).72 senast föreslår det amerikanska systemet för rapportering av biverkningar efter licensiering av vaccin en hastighet på 2,6/100 000 vaccindoser fördelade.73

två vuxna kohortstudier har beskrivit förekomsten av zoster sex år efter vaccination. Gershon et alvaccinerade 187 varicella-mottagliga vuxna och rapporterade ett fall av zoster orsakat av vildtypsvirus efter sex år (1/1122 personår).4474 Levin et rapporterade en frekvens liknande den som förväntades i en ovaccinerad population för personer över 55 år som tidigare hade varicella och fick varicellaimmunisering (10/130 vaccinerade eller 1/100 personår).75 i alla fall var sjukdomen mild.

av intresse förutspådde en ny uppsats med matematisk modellering en kort till medellång sikt ökning av zoster efter vaccination om exponering för varicella är viktig för att förhindra reaktivering, även om en minskning sannolikt var på längre sikt (nivå III-bevis).76

det finns således rättvisa bevis som tyder på att det finns en minskad förekomst av herpes zoster hos vaccinerade. Bevis från studier av leukemiska vaccinerade stöder detta uttalande.77-79

skiftning i ålder av VARICELLA

det har varit en trend mot ökande ålder av varicellainfektioner under 20 år före användning av VZV-vaccin.1780 en teoretisk risk för varicellavaccination är att rutinmässig VZV-vaccination hos barn kan öka denna trend; det är en uppåtgående förändring i återstående varicellafall som resulterar i mer vuxna varicella med högre komplikationsgrader, särskilt om immunitet hos vaccinerade inte är långvarig. Matematiska modeller som antar exponering för varicella spelar en roll för att upprätthålla immunitet och förhindra reaktivering av VZV, föreslår att utbredd vaccination av barn under vissa förhållanden kan leda till ökad zoster hos vuxna.81 även om modellen för Halloranet al förutspådde en åldersförskjutning av återstående varicellafall mot äldre individer (med högre komplikationsgrader), förutspåddes en total minskning av antalet vuxna fall med minskad total sjuklighet och sjukhusinläggningar.23 en mer utökad modell utvecklad av Brissonet al förutspådde också en minskning av förekomst och sjuklighet av varicella.76 kliniska bevis saknas dock för närvarande för att stödja några av antagandena för dessa modeller, inklusive rollen av exponering för vildtyp varicella och varicellavaccination för att upprätthålla långsiktigt skydd mot varicella och zoster hos vuxna. Dessutom har flera studier visat att administrering av varicellavaccin ökar cellmedierad immunitet mot varicella hos äldre, inklusive en ny RCT av Berger och kollegor.5582-84 om utbredd vaccinanvändning resulterar i minskad risk för exponering för varicella, kan vaccination av vuxna vara användbar genom att öka immuniteten. Denna uppfattning stöds av Krause och Klinman, som visade reaktivering med minskning av fallande antikroppstitrar efter vaccination.51

KOSTNADSEFFEKTIVITETSDATA för varicellavaccin

inga kliniska studier har undersökt kostnadseffektiviteten för VZV-vaccination hos friska populationer. Simuleringsstudier som undersöker både samhälls-och hälsovårdskostnader i samband med varicella har alla funnit nettokostnadsbesparingar med program för rutinmässig VZV-vaccination riktad till barn i åldern 15 månader.85-90 Lieu och kollegor, 87 i en kostnadseffektivitetsstudie med sjuklighet och mortalitetsdata samt projicerade data för vaccinpåverkan,fann 23 en besparing på $US5.40 för varje dollar som spenderades på rutinmässig vaccination av förskolebarn. Scuffhamet al hittade en avkastning på NZ $ 2.67 och $ 0.67 för varje investerad dollar, med respektive utan inkludering av samhällskostnader.89 samtidig administrering med MMR-vaccin8586 och ytterligare fångstvaccination hos barn under 12 år kan vara ännu mer kostnadseffektivt.8891

historiens noggrannhet hos de med osäker eller negativ historia för varicella är en viktig faktor för kostnadseffektivitet för VZV-vaccination hos äldre personer.9192 i en tvärsnittsundersökning av barn vars kliniker hade beställt varicella serotesting fann Lieu et al att för alla barn i åldern 7-8 år och för 9-12-åringar med en negativ eller sannolik negativ historia av varicella (bestämd av föräldrarnas telefonintervju) var presumtiv vaccination den mest kostnadseffektiva metoden.93 för 9-12-åringar med en osäker historia av varicella var serotesting följt av vaccination av de negativa för VZV det mest kostnadseffektiva tillvägagångssättet. Serottesting oavsett historia visade sig också vara den mest kostnadseffektiva strategin för ungdomar, även om klinisk effektivitet var något mindre än med en presumtiv vaccinationsstrategi.91 bevis på ökande seronegativitet hos vuxna oberoende av ursprungsland tyder på potentiell kostnadsnytta från vaccinationsprogram för vuxna i mottagliga populationer.18 Grayet al fann att testning av vuxna vårdpersonal med negativ eller osäker historia av varicella var det mest kostnadseffektiva sättet att vaccinera.94 detta tillvägagångssätt stöds också av matematiska modeller9596 och en 1998-kohortstudie av amerikanska soldater.92 rutinmässig prenatal screening med postpartumvaccination av mottagliga kvinnor kan också vara kostnadsbesparande.97

studiernas metodologiska kvalitet

beviskvaliteten i studier som ingår i denna analys var generellt god. Ett antal metodologiska problem identifierades emellertid. Förlust av försökspersoner från analys var ibland betydande, särskilt där uppföljningstiden var sju år eller mer. Detta inträffade i en RCT27 och flera prospektiva kohortstudier.34356869 andra studier förlitade sig på självrapportering av VZV-sjukdom till utredare,29464952medan tillfälliga studier endast följde vaccinerade som initialt serokonverterade.27 Den enda RCT som undersökte frekvensen av herpes zoster hos vaccinerade baserades på en mycket kort uppföljningsperiod.26 dessa fördomar kan potentiellt leda till en överskattning av vaccinets effektivitet genom att underskatta det verkliga antalet fall. Resultaten över studierna var dock konsekventa oavsett studiedesign eller uppföljningstid, vilket tyder på en sann effekt.

försökspersoner var i allmänhet från övre medelklass socioekonomisk bakgrund. Eftersom varicella påverkar cirka 95% av individer under 20 år som lever i ett tempererat klimat,14 generaliserbarheten av resultat är osannolikt att påverkas.

alla kostnadseffektivitetsstudier baserades på simuleringar. Insamling av data från kliniska prövningar och från centra där vaccinanvändning nu är licensierad skulle behövas för att bekräfta grundläggande antaganden om föreslagna modeller för vaccin-och vildtypsepidemiologi och beräknade kostnader för vaccinationsprogram. Inga kliniska prövningar har undersökt sjukhusvistelser eller dödlighet som resultat.