varianter av osäker betydelse (VUS) är en aspekt av genetisk testning som ofta ses som en utmaning. Hur förklarar jag detta resultat för min patient? Ändrar detta resultat hur jag hanterar en patient? Seniorgenetiker Jennifer Schleit beskrev varför varianter klassificeras som en VU och vad som kan göras för att främja omklassificering.

vad händer om det är en VUS?

klassificeringen av genetiska varianter, baserat på ACMG-riktlinjerna, är vanligtvis ett femstegsschema som beskriver kvantiteten och kvaliteten på bevis som behövs för att klassificera varianten som patogen, sannolikt patogen, en variant av osäker betydelse (VUS), sannolikt godartad eller godartad. Om klassificeringen av varianten är som en VUS betyder det att det vid tolkningstidpunkten inte fanns tillräckliga bevis för att avgöra om varianten är relaterad till sjukdom eller inte.

” det kan vara så att varianten i fråga är sällsynt men inte har identifierats hos drabbade individer. Eller den identifierade varianten kan vara en annan mekanism än vad som är känt för den genen. Till exempel en deletion i gener där endast förstärkning av funktion har rapporterats. Därför kan vi inte vara säkra på om varianten i fråga har någon klinisk betydelse,” sade Schleit.

om varianten har rapporterats hos individer som drabbas av sjukdom, men varianten också ses hos ett stort antal friska kontrollindivider, är det ofta svårt att avgöra om detta representerar minskad penetrans av varianten eller om varianten är en vanlig godartad variant som har identifierats i klinisk genetisk testning och felaktigt tillskrivs en fenotyp.

” enligt ACMG-riktlinjerna bör en VUS inte användas i kliniskt beslutsfattande. Om en patient identifieras för att ha en VUS, bör alla kliniska beslut baseras på personlig och familjehistoria och inte på närvaron av VUS,” underströk Schleit.

Schleit betonade vidare att ACMG rekommenderar att följa upp testning för att generera ytterligare bevis som kan möjliggöra omklassificering av dessa varianter.

” vi kanske inte förstår den kliniska betydelsen av en variant just nu, men det finns en mycket verklig möjlighet att variant är förklaringen till patienten.”

vad kan jag göra för att hjälpa till med omklassificering?

med tiden, när mer bevis blir tillgängliga, kan varianter omklassificeras.

”patienter med liknande fenotyp kan identifieras med samma variant. Detta skulle vara ytterligare bevis som sedan kan användas för att stödja omklassificeringen,” sa Schleit.

dessutom kan familjesegregationsstudier ge bevis för att stödja omklassificering.

”sekvensering av normala kohorter från tidigare otestade etniska eller geografiska populationer, komplettering av funktionella studier eller ytterligare varianter av samma typ upptäcks kan alla stödja omklassificering”, listade Schleit.

Schleit sa att omklassificering är en samarbetsprocess mellan laboratoriet och kliniken.

”till att börja med är klinisk information om patienten, inklusive detaljerad fenotypinformation och relevant familjemedicinsk historia, mycket viktig för klinisk Tolkning”, sa Schleit.

” det är fördelaktigt att titta på familjehistoria för att se om segregationsstudier kan vara informativa. Är familjehistorien förenlig med arvstypen för den genen? Finns det andra drabbade och opåverkade familjemedlemmar som kan testas?, ”Schleit listade.

dessutom kan avlägset relaterade drabbade individer ge riktigt starka bevis. Om du har individer som är kusiner och du kan visa att det finns segregering mellan de två individerna i fenotypen.

en viktig sak att tänka på när man överväger familjestudier är dock åldern för sjukdomsdebut.

” till exempel, om din patient har en senare sjukdom som manifesterar sig senare i livet, säg på 40-eller 50-talet, är det inte användbart i den situationen att testa unga familjemedlemmar, såvida de inte visar tecken på sjukdomen. Laboratoriet kan identifiera VUS i de unga familjemedlemmarna, men de kan vara för unga för att säga om de kommer att utveckla fenotypen. I dessa situationer kommer testning av yngre familjemedlemmar inte att ge några bevis för omklassificering,” beskrev Schleit.

i vissa fall kan inte tillräckligt med information vara känd om själva genen. ”Gener av osäker betydelse behöver ännu mer bevis för att visa en sjukdomsgenförening. Detta kan komma från ytterligare familjer eller från funktionsstudier etc., ”Fortsatte Schleit men betonade att omklassificering i många fall inte är möjlig ännu.

” Ibland kan det bara vara en fråga om att vänta. Med tiden kan nya bevis upptäckas som stöder omklassificering.”

konkreta fördelar med omklassificering till det genetiska samhället: ”Transparens i rapportering är oerhört viktigt”

för att kunskapen ska samlas är det viktigt att akademi, vårdinrättningar och industri samarbetar och samarbetar för att få genetiska data rapporterade och funktionella studier genomförda. Schleit ger ett exempel från jph2-genen. Varianter i denna gen klassificerades ofta som VUSs på grund av en otillräcklig förståelse av genens roll i hjärtsjukdom. En ny rapport som beskriver segregering av jph2-varianter med hypertrofisk kardiomyopati i sex familjer har nu gjort det möjligt att omklassificera varianter från VUS till sannolikt patogen och vidare till patogen. 1

” i studien av Vanninen et al., samarbetet mellan patientvård, forskning och diagnoslaboratoriet möjliggjorde en djupgående analys av patientens och deras familjs kliniska historia att kombineras med deras genetiska testresultat.”

Sammanfattningsvis ansåg Schleit att öppenhet i rapporteringen är oerhört viktigt för att möjliggöra omklassificering.

”Labs måste tillhandahålla detaljerade tolkningar som beskriver alla bevis som användes för att klassificera alla rapporterade varianter eller tekniska begränsningar som kan ingå i testningen. På så sätt är det lättare att hålla utkik efter nya relevanta publikationer för varianten eller genen, eller till och med kontakta en forskare som studerar den genen eller störningen,” sa Schleit.

om tur kan sådant samarbete leda till ytterligare, kliniskt effektfulla studier.