3.5. Analys

denna studie granskade 548 artiklar varav 56 uppfyllde studiekriterierna. Vi fann att tvättvaraktigheten mellan studierna varierade från 4-5 dagar till 8 veckor. Sju av de femtiosex artiklarna hade en tvättvaraktighet som var mindre än 4 veckor, mellan 4-5 dagar och 3 veckor. Deras publiceringsår varierade mellan 1996 och 2015, vilket visar ingen uppenbar standardvaraktighet för tvätt av PGA i samband med kliniska prövningar. Den genomsnittliga wash-out-perioden i de granskade artiklarna var 4,56 (1,25 GHz) veckor, med median och mode båda 4 veckor (Figur 3).

vår analys av åtta artiklar visade att skillnaden mellan baslinje IOP (förbehandling) och postwashout IOP var statistiskt signifikant i endast 3 studier. Aung et al. avbruten monoterapi PGA före start av en crossover-studie av antingen unoprostone och latanoprost. Sit et al. tvättade ut en heterogen grupp av patienter (vissa na-auxylve och andra vid tidigare behandling) och administrerades sedan endast med travoprost i 4 veckor. Dessa deltagare tvättades ut i 41-63 timmar, varefter deras IOP mättes om. Samtidigt visade resultaten av Kobayashi och kollegor att efter en 4-veckors avbrytande av latanoprost hade patienter som hade kvar på beta-blockerare och brinzolamid inte en förväntad ökning med 25-33% av förbehandling IOP, men endast en 15,4% av baslinjen IOP-ökning. Som förväntat återvände IOP inte till baslinjen eftersom patienterna förblev på minst en annan IOP-sänkande medicinering.

resten av de analyserade studierna visade ingen statistiskt signifikant effekt. Larsson et al. visade att behandling av patienter som behandlades med latanoprost i 4 veckor och sedan tvättades ut i 4 veckor, återvände till sin förbehandling IOPs. Linden et al. fann att hos patienter behandlade med monoterapi latanoprost i minst 6 månader, med mest större än 1 år, upplevde en signifikant lägre IOP på 1,3 mmHg jämfört med baslinjemätningar efter en 14-dagars tvättperiod. Sehi et al. analyserade wash-out-resultaten från en kohort av patienter. En fyra veckors tvätt visade en IOP på 18,0 mmHg vilket var lägre än obehandlad baslinje på 18,8 mmHg. Stewart et al. hade en öppen bedömning av en fyra veckors latanoprost-tvätt hos patienter som tidigare hade behandlats med olika klasser av IOP-sänkande läkemedel. Det fanns otillräckliga data i de publicerade uppgifterna för att dra specifika slutsatser om tvättvaraktigheten. Slutligen, Walters et al. tittade på 4 veckors avbrytande av PGA hos patienter som tidigare behandlats med IOP-sänkande läkemedel och fann ingen statistiskt signifikant förändring efter tvätt. Alla deltagare hade redan avbrutit andra okulära läkemedel före studien.

i en prospektiv analys av 603 patienter visade Jampel och kollegor att de IOP-förändringar som orsakades av att ta bort ett läkemedel var signifikant mindre än de historiskt rapporterade maximala IOP-förändringar som observerades i monoterapi publicerade studier, efter avbrytande av en andra eller tredje läkemedelsklass . Detta resultat belyser komplexiteten i att förstå de sanna IOP-effekterna av tvätt med en enda agent i kliniska miljöer där patienter är föremål för flera läkemedelsklasser.

av de fem artiklarna som ingår i metaanalysen visade alla utom Kobayashi en återgång till baslinjen IOP efter en tvätt av 3 eller 4 veckor. Deltagarna i studien av Kobayashi fortsatte med sina andra intraokulära läkemedel, medan de andra studierna hade deltagarna avbrutit sina tidigare droppar före starten av varje studie . Stewart et al. var de första som identifierade att det kan finnas en variation i tiden för att återgå till baslinjen IOP efter tvätt hos individer som behandlas med latanoprost. Dessutom visade de att wash-out-effekten är längre än den för brimonidin. De drog slutsatsen att latanoprost-tvättperioder ofta var större än 4 veckor (Stewart et al. 2000).

i en öppen pilotstudie visade Dubiner och kollegor att travoprost kan ha varaktiga IOP-sänkande effekter även upp till 84 timmar efter initial dosering. Därefter studerade de 34 öppenvinkelglaukompatienter och drog slutsatsen att IOP-sänkande effekter identifierades upp till 44 timmar efter användning av travoprost-droppar . Sit och kollegor visade också att travoprost IOP-sänkning kvarstod upp till 63 timmar efter den slutliga dosen , medan Kurtz och Shemesh fann att i en viss grupp av 20 OHT-patienter var dosering av latanoprost en gång i veckan inte sämre än daglig användning av medicinen. Deras resultat var inte statistiskt olika upp till 3 månaders uppföljning .

4. Diskussion

metaanalys av befintlig litteratur visade att efter tvätt återvände IOP till baslinjevärden, med högst 17% IOP-reduktion (IOPR%) från baslinjen som inträffade 4 veckor efter tvätt. Av de åtta artiklar som uppfyllde studiekriterierna var skillnaden mellan baslinje IOP (förbehandling) och POSTWASHOUT IOP statistiskt signifikant i endast 3 studier . En 4-veckors avbrytande av latanoprost hos patienter som hade kvar på betablockerare och brinzolamid hade inte en förväntad ökning med 25-33% av förbehandling IOP, men endast en 15,4% av baslinjen IOP-ökning. Som förväntat återvände IOP inte till baslinjen, eftersom patienterna förblev på minst en annan IOP-sänkande medicinering. Detta tyder på att effektiviteten hos pga inte är så hög som förväntat, särskilt vid användning av flera läkemedelsklasser (Stewart et al. 2000). Det är också möjligt att fullständiga svarare, partiella svarare och icke-svarare till PGA-läkemedelsklassen poolades i dessa studier, vilket de genomsnittliga IOP-värdena inte skulle återspegla tillräckligt.

analysen visar att det inte finns någon standard för PGA-tvätt i rapporterade studier, även om 4 veckor verkar vara den vanligaste perioden. Analysen avslöjar också att de olika medlemmarna i PGA-klassen kan skilja sig åt i varaktigheten av deras effektivitet efter tvätt, med vissa patienter som har långvariga effekter på alla pga-läkemedel. Om olämplig tvätt utförs kan långvariga effekter av ett PGA-läkemedel påverka slutsatser om efterföljande IOP-sänkande ingrepp. Som ett exempel föreslås minimalt invasiva glaukomoperationer (MIGS) som ett behandlingsalternativ för att minska beroendet av medicinsk terapi. Kvardröjande IOP-effekter efter en otillräcklig tvättperiod kan förhindra observation av den verkliga IOP-sänkande effekten av MIGS. Detta har relevans inte bara med avseende på potentiella felaktiga slutsatser från MIGS kliniska prövningar utan kan också leda till en falsk säkerhet för MIGS effektivitet i klinisk miljö, det senare resulterar i otillräcklig övervakning efter operationen.

studien av okulär hypertoni visade att för att uppnå mål IOP måste nästan 40% av patienterna vara på minst två IOP-sänkande läkemedel . Som sådan är en stor del av glaukom och OHT-patienter på flera läkemedelsklasser för att kontrollera IOP. Resultaten av Jampel et al. markera komplexiteten i interaktionerna hos IOP-sänkande medel när de används i kombination .

de långvariga IOP-sänkande effekterna efter en otillräcklig tvätt kan också påverka kliniska prövningar som är utformade för att utvärdera nya läkemedel och/eller enheter. I kliniska prövningar utformade för att studera effektiviteten av en ny IOP-sänkande strategi, skulle behandlingsnaiva patienter föredras för att undvika de förvirrande effekterna av andra nuvarande eller tidigare ingrepp. Resultaten av denna metaanalys avslöjade en brist på sådana studier. Endast Larsson et al. studerade behandlingsnaiva deltagare, med Sit et al. titta på en blandning av behandlingsnaiva och tidigare behandlade patienter. Utan en grundlig förståelse av effekterna av tidigare och nuvarande topisk antiglaukommedicinering är det inte möjligt att mäta den verkliga effekten av tilläggsläkemedel, SLT och/eller kirurgiska ingrepp som kataraktutvinning med eller utan MIGS.

denna översyn begränsades av antalet tillgängliga studier med publicerade data. Endast fem studier hade washout IOP som huvudutfall uppmätt, med endast en studie som publicerade data som kunde analyseras för PGA. En majoritet av studierna var crossover-studier som inkluderade en avbrytande period.

en annan begränsning var den avsevärda mängden heterogenitet bland de fem studierna som undersökte effekten av washout på IOP. Detta återspeglade olika studiepopulationer, demografi, inklusion/uteslutningskriterier, studieplats, tvättteknik, kirurgens erfarenhet, tillgängliga anläggningar för att utföra tvätt, komplikationer, året tvätt utfördes och året studien genomfördes. Observera att det kan finnas intra-rater och inter rater IOP mätskillnader mellan de olika studierna. Slumpmässiga effektberäkningar visade en icke-signifikant kontrollerad och sänkt IOP efter tvätt av latanoprost.

i denna metaanalys användes Downs och Black checklist för att bedöma kvaliteten på de inkluderade studierna. Detta avslöjade en signifikant variation i kvalitetsresultat med hög-, medel-och lågkvalitetsstudier som har rapporterats. Ändå, eftersom endast fem studier var tillgängliga för analys, inkluderades alla. Detta är en erkänd men nödvändig begränsning på grund av de få kliniska studier som för närvarande finns tillgängliga. Metaanalys av RCT påverkas av inneboende fördomar i de inkluderade artiklarna . Till exempel en mängd andra faktorer som Utbildningsnivå, etnicitet, inkomststatus, socioekonomisk status, tidigare okulära och icke-okulära operationer, familjehistoria, andra okulära och icke-okulära sjukdomar, preoperativa och postoperativa mediciner, antal mediciner och comorbiditeter (t.ex. högt blodtryck, diabetes, stroke, hjärtsjukdomar etc.) kan påverka uppskattningarna i de ursprungliga studierna.

resultaten av denna kvantitativa syntes av den för närvarande tillgängliga litteraturen tyder på att fler studier måste rapporteras för att bättre förstå den optimala rollen av wash-out i IOP-hantering och aktuell glaukommedicinering. Wash-out perioder av mediciner är viktiga för patienter, forskare och läkare. Noggrann dosering är nyckeln till att upprätthålla IOP för att bromsa eller stoppa utvecklingen av glaukomatösa förändringar. Läkare behöver veta hur ofta man ska ordinera mediciner, om det är säkert att avbryta en klass och att ha vägledning när det är lämpligt att sluta behandlingen helt och hållet. Forskare bör å andra sidan känna till effekterna av IOP-sänkande medel när de undersöker nya terapier eller kirurgiska ingrepp och anordningar. Om den ihållande effekten av prostaglandinanaloger på IOP inte är känd, kan IOP-mätningar vid baslinjen inte bestämmas exakt hos patienter som tidigare behandlats med denna läkemedelsklass.

denna metaanalys visar att det finns mycket lite publicerade bevis som beskriver wash-out-effekterna av prostaglandinläkemedel på intraokulärt tryck. De flesta tillgängliga data är retrospektiva och förvirrade av heterogenitet på grund av exponering för flera läkemedelsklasser. Vidare behandlas förvirrande faktorer såsom det fakiska tillståndet och tidigare lasertrabeculoplasti sällan. Genom att acceptera dessa begränsningar kan fyra veckor vara en tillräcklig tvättperiod för många patienter som har utsatts för multipel läkemedelsbehandling. Bevisen är dock ofullständiga och otillräckliga för att gälla för alla patienter. För att ta itu med detta kunskapsgap kan man överväga att genomföra en prospektiv, maskerad studie speciellt utformad för att bestämma tvättperioden för patienter på monoterapi prostaglandinläkemedel. Detta kommer att vara användbart för att ge vägledning till både kliniker och forskare om när och hur man bedömer effekterna av tilläggsbehandlingar hos patienter som tidigare exponerats för första linjens prostaglandin medicinsk hantering.

intressekonflikter

författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter angående publiceringen av detta dokument.