Immunotherapeutica brengen opmerkelijke overlevingspercentages voor bepaalde kankerpatiënten met zich mee, maar ze brengen ook enkele opmerkelijke uitdagingen met zich mee voor de ontwikkelaars van oncologische geneesmiddelen. Het evalueren van immunomodulerende middelen is complexer dan het beoordelen van “gewone” chemotherapeutica of doelgerichte middelen. Het vereist preclinical modellen met een intact immuunsysteem (of minstens functionele aspecten van het immuunsysteem gericht door een nieuwe agent), die tot de heropleving in gebruik van syngeneic modellen heeft geleid.

×

Syngenetische modellen bestaan al veel langer dan de standaard cellijn afgeleide en patiënt-afgeleide xenografts (PDX) die nu algemeen worden gebruikt voor studies naar de werkzaamheid van oncologie. Syngenetica werden voor het eerst meer dan 50 jaar geleden ontwikkeld, sommige van hen uit GEMM en spontane tumoren.

vereeuwigde Muiskankercellijnen, gebruikt met dezelfde Inteeltmuisstam

Syngenetische modellen zijn allografts vereeuwigd uit muiskankercellijnen, die vervolgens worden teruggegraveerd in dezelfde inteeltmuisstam. De identieke gastheer en cellijn stam betekent dat tumorafstoting niet optreedt, het creëren van een immunocompetent model voor immunotherapie beoordeling.

terwijl syngenetica op grote schaal werden gebruikt, werden ze usurped door menselijke xenografts als oncologie verplaatst naar het richten van menselijke eiwitten. Met de voortdurende stijging van immunotherapeutics, hebben de immunocompetente syngenetica een heropleving in hun gebruik ervaren.

een eenvoudig te gebruiken, goedkoop Model

het belangrijkste kenmerk van syngeneic modellen is natuurlijk dat ze immunocompetent zijn, met volledige muriene immuniteit en uitgebreide stroma. Een andere belangrijke factor in hun toegenomen gebruik is hun relatieve eenvoud in vergelijking met andere immunocompetente modellen (bijvoorbeeld GEMM, gehumaniseerde muizen).

Syngenetica zijn het immunocompetente model dat het meest lijkt op het uitvoeren van een standaard xenotransplantaatonderzoek. Syngeneic cellijnen kunnen gemakkelijk worden gekweekt en uitgebreid in elk lab. De modellen hebben 100% penetrantie en de onderhuidse injecties kunnen zorgvuldig worden getimed om tumorontwikkeling te synchroniseren en xenograft studieontwerp na te bootsen. Dit resulteert in korte werkzaamheidsstudies (mogelijk 2-4 weken) uitgevoerd met statistisch betekenisvolle aantallen muizen per groep, die goedkoop en redelijk eenvoudig te draaien zijn.

Syngeneïsche toepassingen: ideaal voor combinatietherapie

Syngeneïsche modellen hebben enkele sleuteltoepassingen in immunotherapeutische beoordeling, met als eerste combinatiestudies, in het bijzonder met behulp van checkpoint-remmers. Syngenetische modelpanelen kunnen Uitgebreid worden gekarakteriseerd (bijv. cellijnen en tumoren RNA gesequenced, immunophenotyping, biomarker identificatie), en deze gegevens gecombineerd met in vivo werkzaamheidsbenchmarking profilering resultaten van gemeenschappelijke checkpoint inhibitors (anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4).

samen geven deze datasets de relevante informatie die nodig is om de juiste modellen en doses voor onderzoeken met combinatietherapie te selecteren.

Fast Track Immunotherapeutics with Syngeneic Model Panels

Syngeneic model panels kunnen ook worden gebruikt voor fast track immunotherapies en combinatieschema ‘ s door middel van grootschalige screening. Normaal gesproken worden in vitro screens gebruikt om snel en goedkoop cellen en modellen te identificeren om verder te studeren. Echter, wanneer u het complexe immuunsysteem betrekken, deze schermen vaak falen, en overschakelen naar een in vivo studie is meestal te duur. Een groot paneel van goed gekarakteriseerde syngenetica gebruikt in een vast schema, met een gedeelde voertuiggroep kan deze kloof te vullen, het verstrekken van een snelle en kosteneffectieve screening methode.

bioluminescente Syngenen Beschikbaar voor metastatische modellering

ten slotte worden orthotopische bioluminescente syngenen ook ontwikkeld om metastatische modellering te helpen. Deze modellen kunnen real-time, in-life modellering van metastatische invasie, letsels in secundaire organen, en ziekteprogressie aan laat-stadium verstrekken, evenals het toestaan van beoordeling van nieuwe agenten om deze metastase te overwinnen.

Syngenetische beperkingen: beperkte modeltypes

Alle modellen hebben hun nadelen, en hoewel syngenetica zeer nuttig zijn, hebben ze enkele beperkingen.

ten eerste is het aantal beschikbare cellijnen. Terwijl modelpanelen 30 + syngenetica bevatten, is dit een aanzienlijk lager aantal dan zeggen menselijke xenograft modellen beschikbaar. Bepaalde soorten kanker (bijvoorbeeld Long) zijn ook ondervertegenwoordigd, wat betekent dat niet alle modeltypes of subtypes beschikbaar zijn.

muriene Biologie alleen

een eigenschap die de syngenetica zo nuttig maakt (volledig competente immuniteit) is ook een nadeel, aangezien deze immuniteit (evenals alle biologie en stroma) die van de muis is. Er kan moeite zijn bij het interpreteren en voorspellen van hoe een muizenimmuunreactie zich vertaalt naar menselijke immuniteit.

Studies in Syngenetische variatie lopende

ten slotte, hoewel deze modellen relatief consistent zijn, is het niet ongewoon om variatie van studie tot studie te ervaren. Deze variabiliteit wordt momenteel onderzocht door vele groepen, met factoren zoals muismicrobiota, vivarium-plaats, het kooien, voer enz. wordt geëvalueerd voor hoe zij de reactie van de controlepost inhibitor kunnen beà nvloeden en samenspelen.

meer informatie over syngenetische modellen en waar deze passen in het totale spectrum van immuno-oncologische modellen is hier te vinden van Li et al. Mosely et al. publiceerde ook een uitgebreide karakterisering van syngeneic modellen en hun reactie op immunotherapie eerder dit jaar.