aangezien ongeveer 1.300.000 personen sterven aan ernstig trauma, is het een van de belangrijkste doodsoorzaken in de wereld . Bloedingen spelen een belangrijke rol bij sterfgevallen als gevolg van trauma; het is goed voor 30 tot 40% van trauma sterfgevallen en verhoogt ook de mortaliteit van het centrale zenuwstelsel verwondingen . Bovendien wordt onvoldoende controle van bloedingen in de eerste behandeling beschouwd als de belangrijkste oorzaak van potentieel vermijdbare sterfgevallen die optreden na aankomst in ziekenhuizen .

Tranexaminezuur (TXA) is een lang gebruikt antifibrinolytisch geneesmiddel dat in 1965 in Japan werd ontwikkeld . Historisch, wordt het algemeen gebruikt voor een vermindering van het bloedverlies in perioperatieve situaties met inbegrip van cardiale, orthopedische, mondelinge, gynaecologische, en urologische chirurgie . Verschillende meta-analyses hebben de werkzaamheid van TXA op de behoefte aan bloedtransfusie opgehelderd . In 2010 werden de resultaten van de klinische randomisatie van een Antifibrinolytisch onderzoek in Significant hemorragie 2 (CRASH-2), de eerste gerandomiseerde, placebogecontroleerde multicenterstudie die de effecten van TXA bij patiënten met trauma evalueerde, gepubliceerd in Lancet . Na de lancering van zijn sensationele resultaten, veranderde het hoofdstroom behandelingsprotocol bij trauma wereldwijd om TXA toediening te omvatten . Echter, onbeperkt gebruik van TXA is bekritiseerd en heroverwogen sinds verschillende studies hebben gewezen op de mogelijke schadelijke effecten ervan .

in deze review zullen we zowel de voordelen als de schade onderzoeken die TXA introduceert bij patiënten met trauma om de beste behandelingsoptie te vinden.

pathofysiologie van trauma-geïnduceerde coagulopathie

bloedingen kunnen leiden tot coagulopathie als gevolg van meerdere factoren: shock, acidemie, hypothermie en hemodilutie na reanimatie. Een recente studie heeft aangetoond dat een hemostatische afwijking wordt geïdentificeerd bij 25% van de traumapatiënten en wordt geassocieerd met verhoogde mortaliteit . Het stollingssysteem in de bloedsomloop wordt onmiddellijk na trauma geactiveerd door een verhoogde weefselfactorproductie, trombinegeneratie en de activering ervan . Tegelijkertijd verhoogt weefselhypoxie en ischemie veroorzaakt door hemorragische shock de afgifte van de Weefsel-plasminogeen activator (t-PA) uit endotheliale Weibel-Palade lichamen en veroorzaakt fibrinolyse . Dat zijn de belangrijkste pathogenese van de coagulo-fibrinopathie na trauma. Met andere woorden, trauma-geïnduceerde coagulopathie in de vroege fase van trauma kan worden gecategoriseerd in gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) met een fibrinolytisch fenotype . Het leidt tot systemische bloedingen die niet kunnen worden behandeld door chirurgische procedures en resulteert in een hoge mortaliteit en morbiditeit. Deze bevindingen suggereren dat behandeling tegen hyperfibrinolyse de mortaliteit van ernstig trauma met significante bloedingen vermindert.

een verhoging van de plasminogeen activator inhibitor-1 (PAI-1) moet optreden in het coagulatie / fibrinolysis systeem in de volgende fase. Aangezien het de belangrijkste remmer van t-PA is, voorkomt het de vorming van plasmine. De kloof tussen het vrijkomen van t-PA en de toename van PAI-1 in de hypoperfusie status wordt beschouwd als enkele uren . Zo volgt de fase van de fibrinolytische uitschakeling kort na de DIC-fase met het fibrinolytische fenotype. Daarom kunnen antifibrinolytische middelen die in de latere fase van het trauma worden gebruikt, niet nuttig zijn en zelfs schadelijk.

farmacologische mechanismen van TXA

TXA is een synthetisch derivaat van het aminozuur lysine dat fibrinolyse remt . Plasma plasminogeen wordt geactiveerd en omgezet in plasmine door t-PA in aanwezigheid van fibrine. Plasmine afbreekt voornamelijk fibrine tot fibrine / fibrinogeen afbraakproducten. Het afbraakproces vereist de verbinding van de lysinebindingsplaatsen van plasminogeen met de lysineresiduen op het oppervlak van fibrine. Aangezien TXA een hoge affiniteit heeft voor de lysinebindingsplaatsen van plasminogeen, blokkeert het de interactie van plasminogeen met de lysineresiduen van fibrine en vertoont het een antifibrinolytisch effect .

omdat de ontwikkeling van DIC geassocieerd met het fibrinolytische fenotype de mortaliteit bij trauma kan verhogen, is TXA potentieel gunstig voor patiënten die hemostatische afwijkingen hebben ontwikkeld tijdens de vroege fase van het trauma. Anderzijds resulteert een vertraagde toename van PAI-1 in de inhibitie van fibrinolyse in de latere fase . Toediening van TXA kan deze verandering versnellen en schadelijke effecten ontwikkelen wanneer het wordt gebruikt tijdens de fibrinolytische afsluitfase. In feite hebben tal van fundamentele studies aangetoond dat de pro-trombotische toestand versterkt door toediening van TXA . Dat wil zeggen, de schatting van de coagulatie/fibrinolyse status is vrij belangrijk om het grootste voordeel te verkrijgen van TXA toediening bij patiënten met trauma.

CRASH-2-onderzoek

het CRASH-2-onderzoek was een groot gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek waarin de werkzaamheid van TXA bij patiënten met trauma werd geëvalueerd . Het omvatte 20.211 patiënten uit 274 ziekenhuizen in 40 landen. Volwassen traumapatiënten die minder dan 8 uur na de verwonding waren, met significante bloedingen of waarvan werd aangenomen dat ze risico liepen op ernstige bloedingen, kwamen in aanmerking voor de studie. Significante bloedingen werden gedefinieerd als een systolische bloeddruk van <90 mmHg of hartslag >110 slagen per min, of beide. De patiënten werden willekeurig toegewezen aan TXA of een placebo (0,9% zoutoplossing). TXA werd toegediend als oplaaddosis van 1 g gedurende 10 minuten, gevolgd door nog eens 1 g gedurende 8 uur. Het primaire resultaat was overlijden in het ziekenhuis binnen 4 weken na letsel, en de doodsoorzaak werd gecategoriseerd in bloedingen, vasculaire occlusies, multi-orgaanfalen, hoofdletsel en andere. De secundaire resultaten omvatten vasculaire occlusieve voorvallen (myocardinfarcten, beroertes, pulmonale embolismen (PEs) en diepe veneuze trombose (DVT)), het ontvangen van bloedtransfusies en een transfusie van eenheden van bloedproducten.

de primaire uitkomstgegevens waren beschikbaar voor 20.127 patiënten, van wie 10.060 aan TXA werden toegewezen en 10.067 aan een placebo. Mortaliteit door alle oorzaken was significant lager in de TXA-groep dan in de placebogroep (14,5 vs.16,0%), en overlijden als gevolg van bloedingen was ook significant verminderd door TXA (4,9 vs. 5,7%). De secundaire eindpunten, waaronder de noodzaak van een operatie, de ontvangst van bloedtransfusies en transfusies van eenheden bloedproducten, waren gelijkwaardig tussen de twee groepen. Er waren geen significante verschillen tussen de twee groepen in het optreden van vasculaire occlusieve voorvallen (1,7 vs.2,0%).

aangezien het verwachte mechanisme van TXA bij traumapatiënten met significante bloedingen de inhibitie van fibrinolyse was die leidde tot een verbeterde hemostase, werd in Lancet een verkennende analyse gepubliceerd waarin het effect van TXA op overlijden als gevolg van bloedingen werd onderzocht op basis van de tijd tot behandeling . Bijgevolg was het risico op overlijden als gevolg van bloedingen verminderd in twee subgroepen die behandeld werden (TXA of placebo) in 1 uur of minder en tussen 1 en 3 uur als gevolg van de verwonding (respectievelijk 5,3 vs.7,7% en 4,8 vs. 6,1%). Aan de andere kant verhoogde TXA het risico op overlijden als gevolg van bloedingen in een subgroep die meer dan 3 uur na de verwonding werd behandeld (4,4 vs.3,1%). Het bleek dat hoe eerder TXA wordt toegediend, hoe groter de impact die het heeft op de dood als gevolg van bloedingen bij traumapatiënten met of met een risico op significante bloedingen. Bovendien kan de toediening van TXA na 3 uur na de verwonding schadelijk zijn. Deze resultaten zijn redelijk omdat bekend is dat het mechanisme van hemostatische afwijkingen bij trauma dynamisch verandert van DIC met het fibrinolytische fenotype in de vroege fase naar fibrinolytische shutdown met verhoogde Pai-1-spiegels in de latere fase.

Cochrane systematic review

een systematische review getiteld “Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury” werd in 2015 bijgewerkt in de Cochrane Database Syst Rev . In de review werden drie onderzoeken opgenomen, twee onderzoeken beoordeelden het effect van TXA en in de andere onderzoeken werd dat van aprotinine beoordeeld. Aangezien het CRASH-2-Onderzoek meer dan 99% van de onderzoekspopulatie uitmaakte, waren de resultaten van een gepoolde analyse voornamelijk gebaseerd op het onderzoek. Het primaire resultaat werd vastgesteld als de mortaliteit aan het einde van de follow-up. Antifibrinolytische geneesmiddelen verminderden het risico op overlijden door welke oorzaak dan ook (relatief risico (RR) 0,90, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) 0,85 tot 0,96). Er waren geen significante verschillen in de secundaire resultaten, waaronder chirurgische interventie, bloedtransfusies en de hoeveelheid bloedtransfusies. De bijwerkingen van antifibrinolytische geneesmiddelen zoals PEs, DVT ‘ s, myocardinfarcten en beroertes werden ook geëvalueerd en er werd geconcludeerd dat er geen bewijs was dat antifibrinolytische geneesmiddelen een nadelig effect hadden op het risico van vasculaire occlusieve gebeurtenissen.

aanbevelingen in de gerelateerde richtlijnen

na de publicatie van de resultaten van het CRASH-2-onderzoek hebben verscheidene richtlijnen naar TXA verwezen (Tabel 1). Allen hebben aanbevolen om TXA in een vroeg stadium toe te dienen bij traumapatiënten.

de guidance for the diagnostic and treatment of DIC door de International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) heeft beoordeeld dat de CRASH-2-studie een matige kwaliteit van bewijs heeft opgeleverd . De isth-richtlijn beveelt de toediening van TXA aan in de vroege periode van de behandeling, en om het concreet te zeggen, voordat de niveaus van PAI-1 en andere endogene antifibrinolytica zijn verhoogd. Een praktische richtlijn voor de hematologische behandeling van ernstige bloedingen door het British Committee for Standards in Haematology beveelt ook de toediening van TXA aan bij volwassen traumapatiënten met of met een risico op ernstige bloedingen, zo snel mogelijk na een verwonding (graad 1A) .

de campagne “STOP The Bleeding”, die in Europa is opgezet door verschillende verenigingen die zich bezighouden met spoedeisende geneeskunde, chirurgie, anesthesiologie, hematologie en intensive care medicine, heeft de richtlijnen gepubliceerd voor de behandeling van ernstige bloedingen en coagulopathie na trauma . Het beveelt aan om TXA zo vroeg mogelijk toe te dienen aan traumapatiënten die een bloeding hebben of het risico lopen op een ernstige bloeding (graad 1A) en aan patiënten met een bloeding binnen 3 uur na een verwonding (graad 1B). Aan de andere kant wordt aanbevolen om TXA niet meer dan 3 uur na een verwonding toe te dienen. Het heeft ook betrekking op de toediening van TXA onderweg naar het ziekenhuis (graad 2C). Evenzo wordt in een richtlijn voor de beoordeling en initiële behandeling van ernstig trauma door het National Clinical Guideline Centre aanbevolen om TXA zo snel mogelijk te gebruiken bij patiënten met ernstig trauma en actieve of vermoede actieve bloeding . Ook wordt aanbevolen om TXA niet te injecteren wanneer na een verwonding meer dan 3 uur verstreken is, tenzij er aanwijzingen zijn voor hyperfibrinolyse.

korte samenvatting

alles bij elkaar genomen tonen alle bovenstaande richtlijnen de positieve aanbeveling aan voor toediening van TXA na de CRASH-2-studie in meer of mindere mate. Kunnen we echt TXA gebruiken voor alle traumapatiënten met ernstige bloedingen? Of moeten we het gebruik van TXA beperken tot een beperkte specifieke subgroep van traumapatiënten? Ian Roberts, een van de auteurs van de CRASH-2-studie, betoogde dat TXA moet worden gebruikt bij alle traumapatiënten met een risico op bloedingen in een review artikel in de J Intensive Care . Er zijn zeker sterke aanwijzingen dat TXA de mortaliteit bij patiënten met bloedingstrauma vermindert, zoals hierboven vermeld. Er is echter nog steeds bezorgdheid over de mogelijke bijwerkingen . Wij geloven dat de beslissing over het gebruik van TXA-therapie afhangt van de balans tussen de werkzaamheid en de veiligheid van de therapie.

In het CRASH-2-onderzoek verschilde het percentage vasculaire occlusieve voorvallen niet significant tussen de TXA-groep en de placebogroep (txa 1,7 vs .placebo 2,0%); echter, verschillende papers hebben de beperkingen van de resultaten aangegeven, zoals het extreem lage percentage veneuze trombo-embolie (VTE ‘ s) dat in het onderzoek werd gemeld. Verder gaven de auteurs van de CRASH-2 studie toe dat de frequentie van vasculaire occlusieve gebeurtenissen in de studie te laag kon worden gerapporteerd . Over het algemeen is het voor de beoordeling van de veiligheid van de behandeling zeker aanvaardbaar om de resultaten van observationele studies en gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCTs) toe te passen. Daarom probeerden we vervolgens het bewijs voor de veiligheid van TXA therapie kort samen te vatten door middel van een systematische review methode waarbij zowel RCT ‘ s als observationele studies werden gebruikt.

Methods of the systematic review

We hebben een systematische review uitgevoerd om de TXA therapie-gerelateerde bijwerkingen te evalueren, met name trombotische voorvallen (VTE ‘ s). We zochten MEDLINE (bron, PubMed) tot juli 2016 naar artikelen met betrekking tot TXA bij patiënten met trauma. We hebben klinische studies geselecteerd met de volgende karakteristieken

1. soorten studies: RCT ‘ s en observationele studies.

2. typen deelnemers: volwassen patiënten na een acuut traumatisch letsel. We hebben studies uitgesloten voor alleen patiënten met aangeboren, verworven bloedingsstoornissen of geplande chirurgische operaties.

3. interventie: intraveneuze toediening van TXA.

4. Controle: placebo of geen antifibrinolytic drugs

5. Typen uitkomstmaten: VTEs zoals PEs en DVTs

Effect van TXA-therapie op VTEs

We identificeerden acht studies die beoordeeld het risico van VTEs in verband met TXA traumapatiënten (20,365 patiënten/twee rct ‘ s en 2752 patiënten/zes observationele studies) (Tabel 2). De gepoolde relatieve risico ’s voor VTE’ s waren 0.84 (95% BI, 0,68-1,02) in de RCT ‘ s en 1,61 (95% BI, 0,86–3,01) in de observationele studies (Fig. 1). Het gepoolde resultaat van de RCT ‘ s was afgeleid van alleen de CRASH-2 trial. Hier richtten we ons op de resultaten van de observationele studies, die een niet-significante toename van het VTE-risico door TXA-therapie aangaven. Een significante heterogeniteit werd waargenomen (i 2 = 52%) en de puntschatting van elk onderzoek varieerde. Twee van de zes onderzoeken toonden een significant verhoogd risico op VTE ’s door behandeling met TXA, en drie onderzoeken lieten een niet-significant verhoogd risico op VTE’ s zien.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. RCTs randomized controlled trials, M–H Mantel-Haenszel, CI betrouwbaarheidsinterval

Deze resultaten suggereren dat TXA-therapie het risico op trombotische bijwerkingen kan verhogen, maar we erkenden verschillende beperkingen in deze snelle beoordeling. Het risico op bias in de individuele onderzoeken was ernstig vanwege de aard van het observationele onderzoek en gepoolde niet-aangepaste gegevens. De meeste observationele studies beschrijven niet de details van de diagnoseprotocollen of profylactische behandelingen voor VTE ‘ s. Ook werd een ernstige onnauwkeurigheid van het gepoolde geschatte risico op VTE ‘ s overwogen. De kwaliteit van het bewijs over het VTE-risico van de TXA-therapie was dus zeer laag en verder onderzoek zal die schatting waarschijnlijk veranderen.

verhoogt TXA niet het VTE-percentage in de populatie met een hoog risico op VTE?

In tegenstelling tot onze snelle systematische beoordeling hierboven, Haren et al. gemeld werd dat TXA in verband werd gebracht met een verbeterde fibrinolyse, maar de VTE-snelheid niet verhoogde (txa 33% Versus geen txa 27%) . De doelpopulatie in deze studie was IC-traumapatiënten met een hoog risico op VTE ‘ s gedefinieerd als een Risicobeoordelingsprofiel van ≥10 in Greenfield. In de multivariate logistische regressieanalyse, aangepast voor sommige verstorende factoren, werd TXA niet significant geassocieerd met VTE ‘ s. Deze studie was goed ontworpen laag risico van bias observationele studie en gemakkelijk om de belangrijkste resultaten te begrijpen. In combinatie met de tegenstrijdige resultaten van onze korte systematische beoordeling is het moeilijk om tot een conclusie te komen of de behandeling met TXA gerelateerd is aan het risico op trombotische bijwerkingen of niet.