perifeer zenuwstelsel edit

als gevolg van zijn betrokkenheid bij nociceptie, is TRPV1 een doelwit geweest voor de ontwikkeling van pijnreductoren (analgetica). Er zijn drie belangrijke strategieën gebruikt:

TRPV1 UseEdit

De TRPV1-receptor is nuttig om te kunnen meten hoe een organisme temperatuurverandering kan waarnemen. In het lab kan de receptor worden verwijderd van muizen waardoor ze niet in staat zijn om verschillen in omgevingstemperatuur te detecteren. Op farmaceutisch gebied staat dit voor het blokkeren van hittereceptoren toe die patiënten met inflammatoire wanorde of strenge brandende pijnen een kans geven om zonder de pijn te helen. Het ontbreken van de TRPV1-receptor geeft een glimp in de zich ontwikkelende hersenen omdat warmte de meeste organismen in voldoende grote doses kan doden, dus dit verwijderingsproces laat onderzoekers zien hoe het onvermogen om warmte te voelen schadelijk kan zijn voor de overlevingskansen van een organisme en dit vervolgens kan vertalen naar menselijke warmtestoornissen.

Antagonistensedit

antagonisten blokkeren de TRPV1-activiteit, waardoor de pijn wordt verminderd. Geïdentificeerde antagonisten zijn onder meer de competitieve antagonist capsazepine en de niet-competitieve antagonist ruthenium red. Deze middelen kunnen nuttig zijn wanneer ze systemisch worden toegepast. Talrijke TRPV1-antagonisten zijn ontwikkeld door farmaceutische bedrijven. TRPV1-antagonisten hebben werkzaamheid aangetoond in het verminderen van nociceptie uit inflammatoire en neuropathische pijnmodellen bij ratten. Dit levert bewijs op dat TRPV1 de enige receptor van capsaïcine is bij mensen, geneesmiddelen die op TRPV1-receptoren werken, kunnen worden gebruikt voor de behandeling van neuropathische pijn geassocieerd met multiple sclerose, chemotherapie of amputatie, evenals pijn geassocieerd met de ontstekingsreactie van beschadigd weefsel, zoals bij osteoartritis.

Deze geneesmiddelen kunnen de lichaamstemperatuur beïnvloeden (hyperthermie), wat een uitdaging is voor therapeutische toepassing. Bij ratten werd bijvoorbeeld een voorbijgaande temperatuurstijging gemeten (~1 °C gedurende ongeveer 40 minuten, die met 40 minuten terugkeerde naar de uitgangswaarde) met de toepassing van TRPV1-antagonist AMG-9810. De rol van TRPV1 in de regulering van de lichaamstemperatuur is de laatste jaren naar voren gekomen. Gebaseerd op een aantal TRPV-selectieve antagonisten die een lichte verhoging van de lichaamstemperatuur veroorzaken (hyperthermie), werd voorgesteld dat TRPV1 tonisch actief is in vivo en de lichaamstemperatuur reguleert door het lichaam te vertellen “zichzelf af te koelen”. Zonder deze signalen raakt het lichaam oververhit. Dit verklaart ook de neiging van capsaïcine (een TRPV1-agonist) om zweten te veroorzaken (d.w.z.: een signaal om de lichaamstemperatuur te verlagen). In een recent rapport werd vastgesteld dat tonisch actieve TRPV1-kanalen aanwezig zijn in de ingewanden en een voortdurend onderdrukkend effect op de lichaamstemperatuur behouden. Onlangs werd voorgesteld dat de belangrijkste functie van TRPV1 het onderhoud van de lichaamstemperatuur is. Experimenten hebben aangetoond dat de blokkering van TRPV1 de lichaamstemperatuur verhoogt bij meerdere soorten, waaronder knaagdieren en mensen, wat suggereert dat TRPV1 betrokken is bij het onderhoud van de lichaamstemperatuur. In 2008, AMG-517, werd een hoogst selectieve TRPV1-antagonist geschrapt uit klinische proeven toe te schrijven aan de veroorzaking van hyperthermie (~38.3 °C gemiddelde verhoging die op dag 1 het intensst was maar op dagen 2-7 werd verzwakt. Een ander molecuul, SB-705498, werd ook geëvalueerd in de kliniek maar het effect op de lichaamstemperatuur werd niet gemeld. Aangezien wij begrip van modaliteitsspecifiek agonisme van TRPV1 verhogen schijnt het dat de Therapeutiek van de volgende generatie die TRPV1 richten het potentieel heeft om hyperthermie te side-step. Bovendien kan dit voor ten minste twee indicaties of benaderingen een secundaire kwestie zijn. Waar de therapeutische benadering (b. v., in analgesie) agonist-gemedieerde desensibilisatie is dan zijn de hyperthermische effecten van effecten van antagonisten niet relevant. Secundair in toepassingen zoals TRPV1 antagonisme voor de behandeling van strenge voorwaarden zoals hartfalen, dan kan er een aanvaardbare trade-off met milde hyperthermie zijn, hoewel geen hyperthermie werd waargenomen in knaagdiermodellen van hartfalen behandeld met BCTC, SB-366791 of AMG-9810. De post translationele wijziging van TRPV1 proteã ne door zijn phosphorylation is kritiek voor zijn functionaliteit. Rapporten gepubliceerd door NIH suggereren dat Cdk5-gemedieerde fosforylatie van TRPV1 nodig is voor zijn ligand-geïnduceerde kanaalopening.

AgonistsEdit

TRPV1 wordt geactiveerd door talrijke agonisten uit natuurlijke bronnen. Agonisten zoals capsaïcine en harsiniferatoxine activeren TRPV1 en veroorzaken bij langdurig gebruik een afname van de TRPV1-activiteit (desensibilisatie), wat leidt tot pijnverlichting via de daaropvolgende afname van de TRPV1-gemedieerde afgifte van ontstekingsmoleculen na blootstelling aan schadelijke stimuli. Agonisten kunnen lokaal op het pijnlijke gebied in diverse vormen, over het algemeen als flard of een zalf worden toegepast. Talrijke capsaïcine-bevattende crèmes zijn beschikbaar over de toonbank, met lage concentraties capsaïcine (0,025 – 0,075%). Er wordt gediscussieerd over de vraag of deze preparaten daadwerkelijk leiden tot TRPV1 desensibilisatie; het is mogelijk dat ze werken via tegenirritatie. Nieuwe preparaten met een hogere capsaicineconcentratie (tot 10%) worden in klinische onderzoeken onderzocht. Acht procent capsaïcine patches zijn onlangs beschikbaar gekomen voor klinisch gebruik, met ondersteunend bewijs dat een 30 minuten durende behandeling tot 3 maanden analgesie kan bieden door regressie van TRPV1-bevattende neuronen in de huid te veroorzaken. Momenteel moeten deze behandelingen opnieuw worden toegediend op een regelmatig (zij het onregelmatig) schema om hun pijnstillende effecten te behouden.van bepaalde metabolieten van meervoudig onverzadigde vetzuren is aangetoond dat ze cellen stimuleren op een TRPV1-afhankelijke manier. De metabolieten van linolzuur, waaronder 13(S)-hydroxy-9Z,11E-octadecadieenzuur (13(S)-HODE), 13(R)-hydroxy-9Z,11E-octadecadieenzuur (13(R)-HODE), 9(s)-hydroxy-10(e), 12(Z)-octadecadieenzuur (9(s)-hode), 9(r)-hydroxy-10(e), 12(z)-octadecadieenzuur (9(r)-hode), en hun respectievelijke keto-analogen, 13-OXOODE en 9-oxoode (zie 13-hode en 9-HODE secties over directe acties), activeren perifere en centrale MUIZENPIJNSENSERENDE neuronen. Rapporten zijn het niet eens over de potenties van deze metabolieten met, bijvoorbeeld, de meest krachtige, 9(S)-HODE, die ten minste 10 micromol/liter. of een meer fysiologische concentratie van 10 nanomolen/liter om TRPV1 in knaagdierneuronen te activeren. De TRPV1-afhankelijkheid van de activiteiten van deze metabolieten lijkt hun directe interactie met TPRV1 weer te geven. Hoewel relatief zwakke agonisten van TRPV1 in vergelijking met anandamide, zijn deze linoleaatmetabolieten voorgesteld om via TRPV1 te werken bij het bemiddelen van pijnperceptie bij knaagdieren en om letsel aan epitheliale cellen in de luchtwegen te veroorzaken en daardoor bij te dragen aan astmaziekte bij muizen en dus mogelijk bij mensen. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

Studies met muizen, cavia ’s en menselijk weefsel en bij cavia’ s tonen aan dat een andere metaboliet van arachidonzuur, prostaglandine E2, via zijn proteïnegekoppelde prostaglandine EP3 G-receptor werkt om hoestreacties te veroorzaken. Zijn werkingsmechanisme impliceert activering en / of Sensibilisatie van TRPV1 (evenals TRPA1) receptoren, vermoedelijk door een indirect mechanisme. Genetisch polymorfisme in de EP3-receptor (rs11209716), is geassocieerd met ACE-remmer-geïnduceerde hoest bij mensen.

Resolvin E1( RvE1), RvD2 (zie resolvines), neuroprotectine D1 (NPD1) en maresine 1 (Mar1) zijn metabolieten van de omega 3-vetzuren, eicosapentaeenzuur (voor RvE1) of docosahexaeenzuur (voor RvD2, NPD1 en Mar1). Deze metabolites zijn leden van de gespecialiseerde proresolving mediators (SPMs) klasse van metabolites die functie om diverse ontstekingsreacties en ziekten in dierlijke modellen op te lossen en, wordt voorgesteld, mensen. Deze SPM ‘ s dempen ook de pijnperceptie die voortvloeit uit verschillende ontstekingsgebaseerde oorzaken in diermodellen. Het mechanisme achter hun pijn-dempende effecten impliceert de remming van TRPV1, waarschijnlijk (in ten minste bepaalde gevallen) door een indirect effect waarbij zij andere receptoren op de neuronen of nabijgelegen microglia of astrocyten activeren. CMKLR1 -, GPR32 -, FPR2-en NMDA-receptoren zijn voorgesteld om de receptoren te zijn waardoor deze SPM ‘ s TRPV1 en daardoor pijnperceptie downreguleren.

Vetzuurconjugaatdit

n-Arachidonoyl dopamine, een endocannabinoôde gevonden in het menselijk CZS, structureel vergelijkbaar met capsaïcine, activeert het TRPV1-kanaal met een EC50 van ongeveer 50 nM.

N-Oleyl-dopamine, een andere endogene agonist, bindt aan humaan VR1 met een Ki van 36 Nm.

een andere endocannabinoôde anandamide werkt ook op TRPV1-receptoren.

AM404-een actieve metaboliet van paracetamol (ook bekend als acetaminofen) —die dient als een anandamide heropnameremmer en COX-remmer dient ook als een krachtige TRPV1-agonist.

de plant-biosynthese cannabinoïde cannabidiol vertoont ook “directe of indirecte activering” van TRPV1 receptoren. TRPV1 colokaliseert met CB1 receptoren en CB2 receptoren in respectievelijk sensorische en hersenenneuronen, en andere plant-cannabinoïden zoals CBN, CBG, CBC, THCV en CBDV zijn ook agonisten van dit ionenkanaal. Er is ook bewijs dat niet-cannabinoïde componenten van het secundaire metaboloom van Cannabis, zoals myrceen, TRPV1 activeren.

centraal zenuwstelsel edit

TRPV1 wordt ook uitgedrukt in hoge concentraties in het centraal zenuwstelsel en wordt voorgesteld als doelwit voor de behandeling van niet alleen pijn, maar ook voor andere aandoeningen zoals angst.Bovendien lijkt TRPV1 op lange termijn synaptische depressie (LTD) in de hippocampus te bemiddelen. LTD is in verband gebracht met een afname van het vermogen om nieuwe herinneringen te maken, in tegenstelling tot de tegenovergestelde langdurige potentiëring (LTP), die helpt bij de vorming van het geheugen. Een dynamisch patroon van LTD en LTP dat voorkomt op veel synapsen biedt een code voor geheugenvorming. Langdurige depressie en daaropvolgende snoeien van synapsen met verminderde activiteit is een belangrijk aspect van geheugenvorming. In plakjes hersenen van ratten induceerde activering van TRPV1 met warmte of capsaïcine LTD terwijl capsazepine het vermogen van capsaïcine om LTD te induceren blokkeerde. In de hersenstam (solitary tract nucleus) controleert TRPV1 de asynchrone en spontane afgifte van glutamaat uit niet – gemyelineerde craniale viscerale afferents-release processen die actief zijn bij normale temperaturen en dus vrij verschillend zijn van TRPV1 reacties in pijnlijke hitte. Daarom kan er therapeutisch potentieel zijn in het moduleren van TRPV1 in het centrale zenuwstelsel, misschien als een behandeling voor epilepsie (TRPV1 is al een doelwit in het perifere zenuwstelsel voor pijnverlichting).