Acetylcholine in de synaptische kloof

zonder interventie activeert acetylcholine (ACh) in het perifere zenuwstelsel de skeletspieren. Acetylcholine wordt geproduceerd in het lichaam van het neuron door choline acetyltransferase en getransporteerd langs het axon naar de synaptische kloof. Het tubocurarinechloride doet dienst als antagonist voor de nicotinic acetylcholinereceptor (nAChr), betekenend blokkeert het de receptorplaats van ACh. Dit kan aan het quaternaire die aminostructuurmotief toe te schrijven zijn op beide molecules wordt gevonden.

Clinical pharmacologyEdit

Unna et al. gerapporteerde effecten van tubocurarine op mensen:

“vijfenveertig seconden na het begin van de injectie werden zwaarte van de oogleden en voorbijgaande diplopie waargenomen. Bij het voltooien van de injectie werd diplopie gefixeerd, maar kon alleen worden opgemerkt wanneer de oogleden van de proefpersoon werden opgeheven door de operator. Naarmate de curarisatie voortging, leek het onderwerp alsof de gezichtsspieren, die van de tong, keelholte en onderkaak, de spieren van de nek en rug, en de spieren van de ledematen werden ontspannen in ongeveer die volgorde. Bij de verlamming van de keelholte en de kaakspieren werd geconstateerd dat de patiënt niet in staat was te slikken … kort nadat de injectie was voltooid ervoeren de proefpersonen een gevoel van verhoogde ademhalingsproblemen, alsof een extra inspanning nodig was om een adequate ademhalingsuitwisseling te handhaven. Dit gevoel was aanwezig, hoewel er geen objectieve aanwijzingen waren voor verminderde oxygenatie of voor koolstofdioxide-retentie. Het bereikte zijn maximum ongeveer vijf minuten na de injectie, samenvallend met de maximale depressie van de vitale capaciteit. In het merendeel van de experimenten werd de ademhalingssnelheid met ongeveer 50-100 procent verhoogd de eerste minuten na de injectie van een van de geneesmiddelen, terwijl het getijdenvolume daalde.”

Tubocurarine begint ongeveer 5 minuten, wat relatief langzaam is onder neuromusculaire blokkerende geneesmiddelen, en heeft een werkingsduur van 60 tot 120 minuten. Het veroorzaakt ook histamine release, nu een erkend kenmerk van de tetrahydroisioquinolinium klasse van neuromusculaire blokkers. Histamine release wordt geassocieerd met bronchospasmen, hypotensie, speekselafscheiding, waardoor het gevaarlijk is voor astmapatiënten, kinderen en degenen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Het belangrijkste nadeel bij het gebruik van tubocurarine is echter het significante ganglion-blokkerende effect, dat zich manifesteert als hypotensie, bij veel patiënten; dit vormt een relatieve contra-indicatie voor het gebruik ervan bij patiënten met myocardiale ischemie.

vanwege de tekortkomingen van tubocurare werd kort na de klinische introductie veel onderzoek gedaan om een geschikte vervanger te vinden. De inspanningen ontketenden een veelheid van verbindingen die afkomstig zijn van structuur-activiteitsrelaties ontwikkeld uit het tubocurare-molecuul. Enkele belangrijke verbindingen die klinisch gebruik hebben gezien, worden geïdentificeerd in het onderstaande sjabloon voor spierverslappers. Van de vele die als vervangers werden geprobeerd, genoten er slechts een paar zoveel populariteit als tubocurarine: pancuronium, vecuronium, rocuronium, atracurium en cisatracurium. Succinylcholine is een veel gebruikte spierontspannende drug die door activering, in plaats van het blokkeren, de ACh receptor handelt.

De kaliumkanaalblokker tetraethylammonium (TEA) blijkt de effecten van tubocurarine te keren. Het wordt verondersteld om dit te doen door ACh-versie te verhogen, die de antagonistische gevolgen van tubocurarine op de ach-receptor tegengaat.

gebruik als spinnenbeetbehandelingdit

spinnen van het geslacht Latrodectus hebben α-latrotoxine in hun gif. De meest bekende spin in dit geslacht is de zwarte weduwe spin. α-latrotoxine veroorzaakt de afgifte van neurotransmitters in de synaptische kloof, waaronder acetylcholine. Beten zijn meestal niet fataal, maar veroorzaken een aanzienlijke hoeveelheid pijn naast spierspasmen. Het GIF is het meest schadelijk voor zenuwuiteinden, maar de introductie van D-tubocurarine chloride blokkeert de nAChr, het verlichten van pijn en spierspasmen terwijl een tegengif kan worden toegediend.