genetische predispositie voor slokdarmkanker

hoewel de meeste slokdarmkanker zich sporadisch ontwikkelen, is er bewijs voor genetische of erfelijke predispositie in een klein percentage van de gevallen. Voor ESCC is de huidaandoening tylosis (niet-epidermolytische palmoplantaire keratoderma) geassocieerd met een hoge kankerincidentie in drie families waar het een autosomaal dominant patroon van overerving vertoont en een geschat levenslange risico van ESCC tussen 40% en 92%.13 Koppelingsanalyses hebben de erfelijke locus verfijnd tot een klein gebied op chromosoom 17q25, aangewezen als de TOC (tylosis oesophageal cancer) locus. In overeenstemming met de gemeenschappelijke bevinding dat familiaire kankersyndromen ook betrokken zijn bij sporadische vormen van dezelfde tumor, is gevonden dat verlies van heterozygositeit (LOH) bij 17q25 voorkwam in 33 van de 52 (68%) van sporadische ESCC-gevallen.Het meest waarschijnlijke kandidaat-gen op deze plaats is momenteel het cytoglobine-gen (CYGB) dat in slokdarmweefsel van patiënten met tylosis werd gedemethyleerd en ook in sporadische slokdarmkanker gevallen hypermethyleerd.Er zijn echter geen mutaties geïdentificeerd in het cytoglobinegen en er is geen functioneel mechanisme voorgesteld voor hoe dit gen kan predisponeren voor ESCC.

hoewel tylosis het enige bekende familiale syndroom is dat geassocieerd wordt met ESCC, is er duidelijk familiale aggregatie die wijst op genetische gevoeligheid voor deze ziekte in specifieke populaties met een hoog risico, zoals de provincie Shanxi in Noord-Centraal China en de provincie Golestan in Iran. Interessant is dat, in tegenstelling tot westerse populaties (en andere regio ‘ s van Azië) waar tot 90% van de ESCC kan worden toegeschreven aan tabak of alcoholgebruik,16 dergelijke blootstellingen laag lijken te zijn in de provincies Shanxi en Golestan, wat andere factoren impliceert zoals familiegeschiedenis en voedingstekorten.In de provincie Shanxi werd meer dan 20% van alle sterfgevallen toegeschreven aan ESCC of maagkanker en een recente studie identificeerde een gedeelde gevoeligheidslocus in het plce1-gen op 10q23.18 Single-nucleotide polymorfismen (SNP ‘ s) in dit gen werden geassocieerd met ESCC met een odds ratio van 1,34 en een sterke statistische significantie.18 PLCE1 is een lid van de fosfolipase C eiwitfamilie en is gekend om met kleine GTPases van de Rho en Ras families in wisselwerking te staan. De knockoutmuizen van PLCE1 zijn ook bestand tegen chemisch veroorzaakte huidcarcinogenese en tegen intestinale tumorvorming wanneer gekruist met apcmin/+ muizen.19 zo blijkt er op zijn minst een plausibel verband te bestaan tussen de bevindingen van de gevoeligheidsstudie, PLCE1, en kanker.

in andere studies, die voornamelijk betrekking hebben op Japanse en Chinese populaties waar de belangrijkste risicofactoren roken en drinken zijn, zijn er talrijke meldingen van polymorfismen die geassocieerd zijn met ESCC.Het merendeel van deze onderzoeken volgt de kandidaat-genbenadering en, misschien niet verrassend, richt zich op genen die betrokken zijn bij het alcoholmetabolisme, detoxificatie van xenobiotica en folaatmetabolisme. Onder de bestudeerde genen, schijnt het sterkste bewijs voor Vereniging voor die van de families van de alcoholdehydrogenase (ADH) en aldehyde dehydrogenase (ALDH) en in het bijzonder, ADH11 en ALDH2 te zijn. In een grote studie van Japanse gevallen en controles, werden 10 individuele SNP ’s geïdentificeerd en vervolgens gevalideerd in een afzonderlijke cohort, en deze SNP’ s gelokaliseerd in twee verschillende regio ‘ s op 4q21-23 en 12q24.De 4q21-23 Regio bevat zeven leden van de ADH genfamilie, waaronder ADH1B1, en de odds ratio (OR) Voor risico voor ESCC was 1,66 (P = 1,4 × 10-2). Op dezelfde manier herbergt de 12q24 regio het ALDH2 gen en werd geassocieerd met een OR van 1,85 (P = 3,9 × 10-2). Voorts was de OR voor individuen met beide hoog-risico varianten 2.1, en een synergistisch effect werd waargenomen voor ADH1B met alcoholconsumptie en voor ALDH2 met zowel alcoholconsumptie als het roken.21 hoewel alcohol zelf geen carcinogeen lijkt te zijn, wordt het in het lichaam gemetaboliseerd door de ADH-enzymen om acetaldehyde te produceren, dat op zijn beurt wordt geoxideerd tot aldehyde door ALDH-enzymen. Aceetaldehyde wordt verondersteld een potentieel carcinogeen te zijn en daarom lijkt het redelijk dat polymorfismen die van invloed zijn op de activiteit van de genproducten die verantwoordelijk zijn voor de productie en afbraak ervan, van invloed kunnen zijn op het risico op kanker.

omdat roken sterk geassocieerd is met ESCC, richten studies over xenobiotisch metabolisme zich voornamelijk op polymorfismen in genen die verantwoordelijk zijn voor activering en ontgifting van de polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK ‘ s) in sigarettenrook of in genen die beschermen tegen oxidatieve stress en DNA-schade veroorzaakt door deze stoffen. Deze omvatten genen van de cytochroom P450 superfamilie (bijv. CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) en de glutathion S-transferase familie (bijv., GSTP1, GSTM1) die betrokken zijn bij het metabolisme en detoxificatie van carcinogenen en genen die betrokken zijn bij DNA-reparatie zoals ERCC1 (XPD) en XRCC1. Hoewel er talrijke rapporten zijn over associatie van polymorfismen in deze genen en ESCC-risico, lijken alleen CYP1A1 en ERCC1 (XPD) consistent significant te zijn in een recente meta-analyse uitgevoerd door Dong et al.22

bewijs voor familiale predispositie en genetische gevoeligheid voor EAC is veel minder ontwikkeld dan bij ESCC, mogelijk als gevolg van de relatief lage incidentie en moeilijkheid bij het identificeren van families met een hoog risico indien deze bestaan. Er is echter steeds meer bewijs voor familiale overerving van gevoeligheid voor Barrett-slokdarm en pediatrische gastro-oesofageale refluxziekte (GERD). In een studie uit 2004 rapporteerden Chak et al voor het eerst een mogelijke familiale gevoeligheid voor Barrett-oesophagus23 en dit werd ondersteund in een volgende studie, waar ze dat geschat op maar liefst 7.3% van de gevallen van Barrett-slokdarm kan in verband worden gebracht met familiale predispositie.Onlangs bleek uit een stamboomanalyse van dezelfde groep dat familiaire Barrett-slokdarm het best kon worden verklaard door een autosomaal overgeërfd, dominant gevoeligheids allel, en het relatieve risico dat met dit allel gepaard ging werd geschat op 82,53,25 tot nu toe is er geen linkage-analyse uitgevoerd en daarom zijn er geen kandidaat-loci of genen geïdentificeerd. Terwijl gastro-oesofageale reflux niet typisch wordt beschouwd als een erfelijke ziekte, is er wat bewijs dat dit het geval kan zijn, ten minste voor families met veelvoudige gevallen van strenge pediatrische aanvang van de ziekte. Hu et al bestudeerden vijf families en vonden dat de strenge pediatrische gastro-oesofageale terugvloeiing een autosomaal dominant erfelijk patroon leek te volgen en dat dit met een locus in kaart brengen aan chromosoom 13q14.26 ondanks followupstudies, nochtans, het specifieke verantwoordelijke gen ongrijpbaar blijft.

Op dit moment is er relatief weinig bekend over polymorfismen en genen die gevoelig kunnen zijn voor EAC. De Studies hebben gemeld dat de varianten in gstp1, GSTM1, GSTT1 of in cyclin D1 (CCND1) met EAC kunnen worden geassocieerd, maar de bevindingen zijn onduidelijk en in sommige gevallen tegenstrijdig.Onlangs, echter, een grote genetische associatie studie werd gemeld door Liu et al en zij vonden dat allelische varianten in genen in de apoptose route significant geassocieerd met EAC risico. In het bijzonder bleken polymorfismen in de genen caspase-7 (CASP7) en caspase-9 (CASP9) geassocieerd te zijn met een verhoogd risico op EAC.Interessant is dat deze studie ook een beschermend effect (OR = 0,19) identificeerde voor een variant van het progesteron receptor gen (PGR), maar dit effect werd alleen waargenomen bij vrouwen met de variant G allel en niet bij mannen. De auteurs suggereren dat varianten in PGR en de geslachtshormoon signaalweg daarom geassocieerd kunnen worden met de geslachtsverschillen in EAC incidentie.