waarschuwingen

opgenomen als onderdeel van de rubriek “voorzorgsmaatregelen”

voorzorgsmaatregelen

patiënten met longziekte of longinfecties

De werkzaamheid van Tyvaso is niet vastgesteld bij patiënten met een significante onderliggende longziekte (bijv. astma of chronische obstructieve longziekte). Patiënten met acute longinfecties moeten zorgvuldig worden gecontroleerd om elke verergering van de longziekte en verlies van geneesmiddeleffect op te sporen.

risico op symptomatische hypotensie

Treprostinil is een pulmonale en systemische vasodilator. Bij patiënten met lage systemische arteriële druk kan behandeling met Tyvaso symptomatische hypotensie veroorzaken.

patiënten met lever-of nierinsufficiëntie

titreren langzaam bij patiënten met lever-of nierinsufficiëntie, omdat dergelijke patiënten waarschijnlijk zullen worden blootgesteld aan hogere systemische concentraties ten opzichte van patiënten met een normale lever-of nierfunctie .

risico op bloedingen

Tyvaso remt de bloedplaatjesaggregatie en verhoogt het risico op bloedingen.

Effect van andere geneesmiddelen op Treprostinil

gelijktijdige toediening van een cytochroom P450 (CYP) 2C8 enzymremmer (bijv. gemfibrozil) kan de blootstelling (zowel Cmax als AUC) aan treprostinil verhogen. Gelijktijdige toediening van een CYP2C8-enzyminductor (bijv. rifampine) kan de blootstelling aan treprostinil verminderen. Een verhoogde blootstelling zal waarschijnlijk de bijwerkingen in verband met de toediening van treprostinil doen toenemen, terwijl een lagere blootstelling de klinische werkzaamheid waarschijnlijk zal verminderen .

informatie over Patiëntbegeleiding

adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering (patiëntinformatie en gebruiksaanwijzing) te lezen.

Train patiënten in het toedieningsproces van Tyvaso, inclusief dosering, het opzetten van het Tyvaso Inhalatiesysteem, bediening, reiniging en onderhoud, volgens de gebruiksaanwijzing .

om mogelijke onderbrekingen in de toediening van het geneesmiddel als gevolg van een storing in de apparatuur te voorkomen, moeten patiënten toegang hebben tot een back-up tyvaso Inhalatiesysteem .

in het geval dat een geplande behandelingssessie wordt gemist of onderbroken, hervat de therapie zo snel mogelijk .

als Tyvaso in contact komt met de huid of ogen, instrueer patiënten om onmiddellijk met water te spoelen .

niet-klinische Toxicologie

carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

een twee jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten werd uitgevoerd met treprostinil inhalatie bij streefdoses van 5,26, 10,6 en 34,1 mcg/kg / dag. Er was geen bewijs voor carcinogeen potentieel geassocieerd met treprostinil inhalatie bij ratten bij systemische blootstellingsniveaus tot 35 maal de klinische blootstelling bij de beoogde onderhoudsdosis van 54 mcg. In vitro en in vivo genetische toxicologiestudies toonden geen mutagene of clastogene effecten van treprostinil aan. Treprostinilnatrium had geen invloed op de vruchtbaarheid of paringsprestatie van mannetjes-of vrouwtjesratten die continue subcutane (sc) infusies kregen met snelheden tot 450 ng treprostinil/kg/min . In dit onderzoek werden mannetjes gedoseerd vanaf 10 weken vóór de paring en gedurende de 2 weken durende paringsperiode. Vrouwtjes werden gedoseerd vanaf 2 weken voorafgaand aan de paring tot dag 6 van de zwangerschap.

orale toediening van treprostinildiolamine aan Tg.rasH2 muizen met 0, 5, 10 en 20 mg/kg/dag bij mannen en 0, 3, 7,5 en 15 mg/kg / dag bij vrouwen dagelijks gedurende 26 weken deden de incidentie van tumoren niet significant toenemen. De blootstellingen, op basis van de AUC, verkregen bij de hoogste dosisniveaus die bij mannen en vrouwen worden gebruikt, bedragen respectievelijk ongeveer 208 en 460 maal de menselijke blootstelling na een enkele geïnhaleerde dosis van 54 mcg.

Treprostinildiolamine werd in vivo getest in een micronucleustest bij ratten en induceerde geen verhoogde incidentie van micronucleaire polychromatische erytrocyten.

Inhalatietoxiciteit

ratten en honden die gedurende 3 maanden dagelijks treprostinil toegediend kregen, ontwikkelden laesies van de luchtwegen (epitheliale degeneratie van de luchtwegen, hyperplasie / hypertrofie van de kelk, epitheliale ulceratie, plaveiselachtige epitheliale degeneratie en necrose, en longbloeding). Enkele van dezelfde laesies die werden waargenomen bij dieren die aan het einde van de behandeling werden opgeofferd (larynx -, long-en neusholtelaesies bij ratten en laesies van het strottenhoofd bij honden) werden ook waargenomen bij dieren die na een herstelperiode van 4 weken werden gedood. Ratten ontwikkelden ook cardiale veranderingen (degeneratie/fibrose). Een dosisniveau zonder effect voor deze effecten werd niet aangetoond bij ratten (doses vanaf 7 µg/kg/dag werden toegediend); terwijl 107 µg/kg/dag een dosisniveau zonder effect was bij honden.

In een 2 jaar durend onderzoek bij ratten met treprostinil inhalatie bij doeldoses van 5,26, 10,6 en 34.Bij 1 mcg/kg/dag waren er tijdens de eerste 9 weken van het onderzoek meer sterfgevallen (11) in de groepen met een gemiddelde en hoge dosis treprostinil dan bij 1 in de controlegroep. Bij het hoge dosisniveau vertoonden mannetjes een hogere incidentie van ontsteking in tanden en preputiale klier, en vrouwen vertoonden hogere incidentie van ontsteking en urotheliale hyperplasie in de urineblaas. De blootstellingen bij ratten bij middelhoge en hoge doses waren respectievelijk ongeveer 15 en 35 maal de klinische blootstelling bij de beoogde onderhoudsdosis van 54 mcg.

gebruik in specifieke populaties

zwangerschap

Risicosamenvatting

beperkte gevallen van gebruik van treprostinil bij zwangere vrouwen zijn onvoldoende om een geneesmiddelgeassocieerd risico op ongunstige ontwikkelingsresultaten te informeren. Er zijn echter risico ‘ s voor de moeder en de foetus geassocieerd met pulmonale arteriële hypertensie (zie klinische overwegingen). In dierstudies werden geen nadelige effecten op de voortplanting en ontwikkeling gezien voor treprostinil bij 9 en 145 maal de blootstelling bij de mens, wanneer gebaseerd op Cmax en AUC na een enkelvoudige dosis treprostinil van respectievelijk 54 mcg.

het geschatte achtergrondrisico op ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de aangegeven populaties is onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico van geboorteafwijking, verlies, of andere ongunstige resultaten. In de algemene bevolking van de V. S., is het geschatte achtergrondrisico van belangrijke geboortetekorten en miskraam in klinisch erkende zwangerschappen 2 tot 4% en 15 tot 20%, respectievelijk.

klinische overwegingen

Ziektegerelateerd maternaal en Embryo-foetaal risico

pulmonale arteriële hypertensie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op moeder-en foetale mortaliteit.

gegevens

reproductiestudies bij dieren zijn uitgevoerd met treprostinil via continue subcutane toediening en met treprostinildiolamine oraal toegediend. Bij drachtige ratten resulteerden continue subcutane infusies van treprostinil tijdens organogenese en laat gestationele ontwikkeling, in doses tot 900 ng treprostinil/kg/min (ongeveer 117 maal de initiële subcutane infusiesnelheid bij de mens, op ng/m2-basis en ongeveer 16 maal de gemiddelde snelheid die in klinische studies werd bereikt) niet in aanwijzingen voor schade aan de foetus. Bij drachtige konijnen waren de effecten van continue subcutane infusies met treprostinil tijdens organogenese beperkt tot een verhoogde incidentie van foetale skeletvariaties (bilaterale volledige rib of rechter rudimentaire rib op lumbaal 1) geassocieerd met maternale toxiciteit (afname van lichaamsgewicht en voedselconsumptie) bij een dosis van 150 ng treprostinil/kg/min (ongeveer 41 keer de aanvangs subcutane infusiesnelheid bij de mens, op ng/m2-basis, en 5 keer de gemiddelde snelheid die in klinische studies werd gebruikt). Bij ratten had continue subcutane infusie van treprostinil vanaf implantatie tot het einde van de lactatie, in doses tot 450 ng treprostinil/kg/min, geen invloed op de groei en ontwikkeling van nakomelingen. In studies met oraal toegediend treprostinildiolamine werden bij ratten geen doses met nadelige effecten vastgesteld voor de levensvatbaarheid / groei van de foetus, de foetale ontwikkeling (teratogeniciteit) en de postnatale ontwikkeling. Bij drachtige ratten werd geen bewijs van schade aan de foetus waargenomen na orale toediening van treprostinildiolamine in de hoogste geteste dosis (20 mg/kg/dag), wat ongeveer 154 en 1479 keer de menselijke blootstelling vertegenwoordigt, wanneer gebaseerd op Cmax en AUC na een enkele Tyvaso dosis van respectievelijk 54 mcg. Bij drachtige konijnen traden misvormingen van de uitwendige foetus en de weke delen en misvormingen van het foetale skelet op. De dosis waarbij geen bijwerkingen werden waargenomen (0.5 mg / kg / dag) komt overeen met ongeveer 9 en 145 maal de menselijke blootstelling, wanneer gebaseerd op Cmax en AUC na een enkelvoudige dosis Tyvaso van respectievelijk 54 mcg. In dierstudies werden geen behandelingsgerelateerde effecten van treprostinil op de bevalling en bevalling waargenomen. Reproductiestudies bij dieren zijn niet altijd voorspellend voor de reactie van de mens.

borstvoeding

Risicosamenvatting

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van treprostinil in de moedermelk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt of de effecten op de melkproductie.

gebruik bij kinderen

veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Klinische studies met Tyvaso omvatten geen patiënten jonger dan 18 jaar om te bepalen of zij anders reageren dan oudere patiënten.

geriatrisch gebruik

klinische studies met Tyvaso omvatten niet voldoende aantallen patiënten van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten. In het algemeen dient de dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtig te zijn, hetgeen de hogere frequentie van lever -, nier-of hartdisfunctie en van bijkomende ziekten of andere medicamenteuze therapie weerspiegelt.

patiënten met leverinsufficiëntie

de plasmaklaring van treprostinil, subcutaan toegediend, was verminderd tot 80% bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie. Uptitraat langzaam bij de behandeling van patiënten met leverinsufficiëntie vanwege het risico op een toename van de systemische blootstelling, wat kan leiden tot een toename van dosisafhankelijke bijwerkingen. Treprostinil is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie .

patiënten met nierinsufficiëntie

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Omdat treprostinil en zijn metabolieten voornamelijk via de urine worden uitgescheiden, kunnen patiënten met nierinsufficiëntie een verminderde klaring van het geneesmiddel en zijn metabolieten hebben, waardoor dosisgerelateerde bijwerkingen vaker kunnen voorkomen .