USS John S. McCain volgde haar eerste jaar in dienst op zee proefnemingen en trainingen in de Atlantische Oceaan en de Caribische Zee. Een van de Mitscher-klasse van grote en snelle destroyer leiders, ze droeg de nieuwe geleide-raket bewapening, en ze belichaamde nieuwe ideeën in romp ontwerp en constructie. Dit oorlogsschip arriveerde in Norfolk op 19 mei 1955 om te beginnen met de operationele Ontwikkelingsmacht in het testen van nieuwe apparatuur en tactieken. Ze opereerde vanuit Norfolk tot 5 November 1956, toen ze stoomde van Hampton Roads richting het Panamakanaal en San Diego, Californië. Na haar aankomst op 4 December 1956 bracht ze vijf maanden door op manoeuvres in de Stille Oceaan bij Californië.de torpedobootjager voer voor haar eerste verre Oosten cruise op 11 April 1957, en na een bezoek aan Australië, sloot ze zich aan bij de Formosa (nu Taiwan genoemd) patrouille, om een militaire botsing tussen nationalistische en communistische Chinese troepen te voorkomen. Ze keerde terug van deze belangrijke taak naar San Diego op 29 September 1957.

John S. McCain stoomde naar haar nieuwe thuishaven, Pearl Harbor, Hawaii, begin 1958, en ze nam deel aan vloot manoeuvres en antisubmarine training voor de komende acht maanden. Begin September vertrok het schip naar de Formosa-Zuid-Chinese Zee om de zevende vloot te helpen een mogelijke Communistische invasie van Quemoy en Matsu Eilanden af te schrikken. Op 1 maart 1959 keerde ze terug naar Pearl Harbor.dit oorlogsschip maakte haar derde missie naar het Verre Oosten in de herfst van 1959, vertrok op 8 September 1957 en trok direct naar de kust van Zuidoost-Azië. In oktober was ze bij Calcutta, India, waar ze medicijnen bij zich had en voedsel en geld doneerde aan slachtoffers van overstromingen. In januari 1960 redde dit veelzijdige schip de gehele 41 man bemanning van het Japanse vrachtschip Shinwa Maru tijdens een storm in de Zuid-Chinese Zee. Op 25 februari keerde ze terug naar Pearl Harbor en begon een welverdiende periode van revisie en training aan boord.John S. McCain vertrok op 7 maart 1961 voor een nieuwe inzet met de Seventh Fleet. Na haar terugkeer naar Pearl Harbor op 25 September hervatte ze haar activiteiten in Hawaiiaanse wateren met de hervatting van atmosferische kernproeven door de Sovjet-Unie enkele maanden later, de Verenigde Staten gingen verder met plannen voor haar eigen serie Pacific tests, en John S. McCain stoomde naar Johnston Island op 27 April 1962 om deel te nemen aan de experimenten. De volgende zes maanden vloog ze tussen Hawaii en Johnston Island en vertrok voor haar volgende cruise naar het Verre Oosten op 28 November 1962. Daar keerde ze terug naar patrouillediensten in de Zuid-Chinese Zee en de Golf van Tonkin, waarbij ze de Zuid-Vietnamese regering hielp in haar strijd tegen de Viet Cong. Ze nam ook deel aan Formosa Patrol in de straat voordat ze terugkeerde naar Pearl Harbor op 16 juni 1963. Op 23 maart 1964 kwam het schip weer aan de gang voor operaties met een jager-killer-groep in Japanse en Filippijnse wateren. Tijdens deze cruise nam ze deel aan oefeningen met schepen van andere seato Naties en eenheden van de 7e vloot. John S. McCain keerde op 11 augustus terug naar Pearl Harbor. Ze opereerde in Hawaiiaanse wateren tot het voorjaar van 1965. De torpedobootjager keerde terug naar Pearl Harbor en voer vervolgens zes maanden in de westelijke Stille Oceaan. In de herfst stoomde John S. McCain Zuid-Vietnam af. Op 24 November 1965 schoot ze de posities van de Viet Cong neer. Twee dagen later zeilde ze naar Hong Kong en eindigde het jaar in Japan. Na verdere operaties in het Verre Oosten begin 1966 keerde John S. McCain terug naar de oostkust van de Verenigde Staten.