bij volwassenen wordt de werkzaamheid aangetoond door één niet-gerandomiseerde gecontroleerde studie43 en twee prospectieve cohortstudies, 4445 met een maximale follow-upduur van zes jaar. Verder niveau II-2-bewijs wordt geleverd door één RCT die gecombineerde gegevens uit beide armen van een onderzoek bij volwassenen met twee doses verstrekt.46alle maar één volwassen studie43 berekende de effectiviteit op basis van zelfrapportage van de ziekte. Volwassen en kind gevaccineerden die nauw contact hebben met varicella zijn ook beschermd.2126274647

hoewel gecontroleerde studies een relatieve risicoreductie van ongeveer 100% voor ernstige ziekten bevestigen, zijn er geen sterfgevallen gemeld voor proefpersonen in vaccin-of placebogroepen. Tot op heden heeft geen enkel onderzoek voldoende macht gehad om dit resultaat te onderzoeken. In een post-licensure rapport (niveau III bewijs) werden 14 sterfgevallen gevonden die tijdelijk gerelateerd waren aan 9,7 miljoen doses varicellavaccin; van de vijf gepresenteerde case reports had geen enkele bewezen vaccinstam VZV.Er is daarom geen direct bewijs dat een risicovermindering in varicellasterfte als gevolg van het gebruik van varicellavaccin ondersteunt of weerlegt, hoewel beschikbaar bewijs suggereert dat een vermindering waarschijnlijk is. Gegevens over verschillen in hospitalisatiepercentages ontbreken eveneens.

de beschermende werkzaamheid van varicellavaccin is vastgesteld bij twee placebogecontroleerde RCT ‘ s bij kinderen. Weibel et al schatte een beschermende werkzaamheid van 100% over negen maanden en 98% over zeven jaar,2627 terwijl Variset al een beschermende werkzaamheid van 72% over een gemiddelde van 29 maanden vond.Een cohortstudie bij gevaccineerde en niet-gevaccineerde kinderen jonger dan 5 jaar toonde een werkzaamheid van het vaccin aan van 83%.42 voor de RCT ‘ s waren de aanvalspercentages 0-3% per jaar, vergeleken met 7-11% per jaar bij patiënten die placebo kregen, wat het aantal gaf dat moest worden behandeld (het aantal dat moest worden gevaccineerd om één geval van varicella te voorkomen) als 5,5–11,8. Aangenomen dat complicaties optreden in 1% van de gevallen van varicella,1 is het aantal dat nodig is om te vaccineren om één gecompliceerd geval van varicella te voorkomen 550-1180. Ondersteunend bewijs van een laag jaarlijks aantal aanvallen bij gevaccineerden wordt geleverd door andere RCT ‘ s tot vier jaar (0,3-3.6%),293049 en prospectieve cohortstudies tot 19,6 jaar (0,3–2,8%),313234-414445 met adolescenten en volwassenen tot respectievelijk acht en zes jaar.Doorbraakziekte kan vaker voorkomen bij personen die vóór vaccinatie seronegatief zijn.5051 blootstelling aan varicella en leeftijd jonger dan 14 maanden op het moment van vaccinatie zijn ook risicofactoren voor doorbraakziekte.30

Tetravalente vaccins voor de preventie van mazelen, bof, rubella en varicella lijken een vergelijkbare werkzaamheid tegen varicella te hebben als varicellavaccin dat afzonderlijk van het mazelen-bof-rubellavaccin (MMR) wordt toegediend na 12-15 maanden (niveau van bewijs: i, 49II-1,52-54 en II-247).

een breed scala aan vaccindoses is gebruikt in onderzoeken naar de werkzaamheid van het vaccin (tabel 1). Eén RCT vertoonde geen verschil in werkzaamheid van het vaccin tussen doses variërend van 439 tot 3625 PFU,29 terwijl een andere een verminderde werkzaamheid vertoonde tot minder dan 1260 PFU.De studie die geen verschil vertoonde, had een langere follow-upduur (gemiddeld 4,3 jaar in vergelijking met 29 en 35 maanden), maar was gebaseerd op zelfrapportage van de ziekte.Limet al meer recent toonde aan dat doses van minder dan 501-631 PFU vaker tot doorbraakziekte leidden dan doses van 7943-10 000 PFU.

bescherming tegen waterpokken wordt geboden door een enkele injectie bij kinderen, zonder verdere toename van de bescherming met meer doses (tabel 1). Een directe vergelijking van de werkzaamheid van het vaccin voor één versus twee injectieschema ‘ s is niet uitgevoerd bij adolescenten of volwassenen. De beschikbare gegevens bij adolescenten zijn afkomstig van drie prospectieve cohortstudies met één enkele injectie,36-38 en één RCT met twee injecties bij alle deelnemers (met verschillende intervallen en doses).Alle drie de studies vonden bewijs van bescherming (alle niveau II-2 bewijs). Evenzo bij volwassenen geeft één klein gecontroleerd onderzoek aan dat een enkele injectie bescherming biedt (bewijs van niveau II-1) 43,terwijl drie prospectieve studies met bewijs van niveau II-1 en II-2 erop wijzen dat twee injecties met een tussenpoos van vier of acht weken effectief zijn.44-46

het gehalte aan VZV-antilichamen zes weken na vaccinatie lijkt gecorreleerd te zijn met de werkzaamheid bij het voorkomen van varicella tot 10 jaar later bij kinderen en adolescenten (bewijs van niveau II-2).3238 hoge seroconversiepercentages van 94-100% zijn aangetoond zes tot acht weken na een enkele VZV-vaccinatie bij kinderen2628 en twee doses bij adolescenten en volwassenen (niveau I-bewijs).Een studie met ndubeet al suggereert dat een enkele vaccinatie kan leiden tot minder frequente seroconversie bij volwassenen (bewijs van niveau II-2).Dit wordt ondersteund door twee prospectieve cohortstudies die 79-82% seroconversie na één dosis bij proefpersonen ouder dan 12 jaar vonden, vergeleken met 94-100% na twee doses.Het is aangetoond dat de seroconversie gedurende maximaal zes jaar bij kinderen na een enkelvoudige dosis vaccin bijna 100% bedraagt,2729 en gedurende twee jaar bij adolescenten en volwassenen na twee doses (niveau I-bewijs).

bijwerkingen van vaccinatie

RCT ‘ s bij kinderen vertonen geen toename van het aantal koorts of varicella-achtige huiduitslag met varicella-vaccinatie ten opzichte van placebo (tabel 2).262856 Eén RCT vond een toename van lokale reacties (mild en goed verdragen) bij gevaccineerden,26 terwijl een andere kleinere studie geen verschil vond.Het aantal koorts varieerde van 0% tot 36%, afhankelijk van de definitie van koorts en de duur van de follow-up. Reacties op de injectieplaats traden op bij 7-30%, en minder dan 5% van de gevaccineerden en placebogroep ondervond een lichte, varicella-achtige uitslag. RCT ‘ s bij volwassenen geven vergelijkbare resultaten.465557 een hogere dosis bij PFU lijkt niet te resulteren in een hogere frequentie van bijwerkingen.212958 gecontroleerde studies waarbij alleen VZV-vaccin werd vergeleken met tetravalente MMR-VZV toonden ook geen toename van bijwerkingen aan.47495256 ten slotte lijkt een tweede dosis vaccin minder reacties te veroorzaken dan de eerste.In gecontroleerde onderzoeken zijn geen ernstige bijwerkingen gemeld. Het bewijs van niveau III na licentiëring is tegenstrijdig: bij een evaluatie van 89 000 gevaccineerden die tot een gezondheidsonderhoudsorganisatie behoren,werden geen ernstige reacties vastgesteld 59, terwijl Wiseet al een temporeel gerelateerd aantal ernstige ongewenste voorvallen van 2,9/100 000 doses vond.48

OVERDRACHT VAN VARICELLA VAN GEVACCINEERDE INDIVIDUEN AAN ANDEREN

er zijn Geen klinische studies hebben aangetoond dat overdracht van het vaccin gerelateerde VZV tussen immunocompetent personen. Eén placebogecontroleerde RCT vond seroconversie, maar geen ziekte bij 3/439 met placebo gevaccineerde broers en zussen van 465 VZV-vaccinontvangers.Er kan een natuurlijke infectie of subklinische verspreiding van het vaccinvirus zijn opgetreden. In een kleine gecontroleerde studie vonden Asano et al geen bewijs van overdracht of boosting in niet-gevaccineerde seronegatieve en seropositieve nauwe contacten.Tot slot vond een prospectieve studie bij 37 gevaccineerde broers en zussen van 30 kankerpatiënten ook geen bewijs van varicella-overdracht.Gevallen van overdracht zijn echter zelden gemeld bij volwassenen en kinderen met varicella-achtige huiduitslag na vaccinatie.62-64 Brunell en Argaw meldden onlangs overdracht van het vaccinstamvirus van een gevaccineerd kind met zoster op hun gevaccineerde broer / zus, resulterend in milde waterpokken.In een post-licentierapport met behulp van passieve surveillancemethoden zijn ook zeer weinig gevallen gevonden van mogelijke overdracht van vaccinstam (“meestal niet bevestigd door PCR”) (niveau III-bewijs).Hoewel geen complicatie van vaccinatie is gemeld, is overdracht van doorbraakziekte van het wildtype virus (niet aan het vaccin gerelateerde) gemeld tussen gevaccineerde broers en zussen (percentage 12,2%).De ziekte was mild in zowel primaire als secundaire gevallen.

Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met VZV-vaccinatie tijdens de zwangerschap. Een rapport van onbedoelde toediening bij zeven zwangere vrouwen (6-31 weken zwangerschap) beschrijft de bevalling van twee gezonde zuigelingen van twee voltooide zwangerschappen.66 in maart 2000 had het Varivax in drachtigheidsregister meldingen van 21 gevallen van onbedoelde vaccinatie tijdens de zwangerschap, waaronder deze zeven vrouwen. Van de 20 zwangerschappen die prospectief zijn ingeschreven, hebben er 16 geboorteuitkomsten gehad: 14 zwangerschappen hebben geleid tot normale zuigelingen en twee hebben spontane abortussen gehad (personal communication, Dr.J Seward, Centers for Disease Control and Prevention, maart 2000). Wiseet al meldde geen gevallen van congenitale varicella bij kinderen van 87 vrouwen die onbedoeld tijdens de zwangerschap waren gevaccineerd met behulp van een passief surveillancesysteem (bewijs van niveau III).Hoewel het waarschijnlijk is dat het percentage VZV-overdracht van het vaccin tijdens de zwangerschap lager is dan dat van wild type VZV, zijn er op dit moment onvoldoende klinische gegevens om te bevestigen of de risico ‘ s van vaccinatie lager zijn dan die van congenitaal varicella syndroom, zoster en varicella door wild type VZV-infectie tijdens de zwangerschap.

risico op HERPES ZOSTER na vaccinatie

slechts één placebogecontroleerde RCT heeft het risico op zoster na vaccinatie aangegeven: na negen maanden (732 persoonsjaren) werden geen gevallen van zoster waargenomen.In een enkel prospectief cohortonderzoek bij kinderen werd een licht geval van zoster gemeld bij één van 854 kinderen (duur van de follow-up onbekend).67 andere cohortstudies melden geen zoster gedurende 19 jaar 7 maanden, of 3277 personen jaren na vaccinatie.Er zijn echter geïsoleerde gevallen gerapporteerd bij kinderen. Twee milde gevallen van zoster (geen geïsoleerd virus) werden gemeld bij gezonde kinderen (in de leeftijd van 2 en 4 jaar) na vaccinatie met het Oka/Merck-vaccin,70 en een percentage van 21 gevallen per 100 000 persoonsjaren werd geschat voor Oka/Merck-ontvangers tot die tijd, vergeleken met een verwacht percentage van 77 per 100 000 persoonsjaren bij schoolgaande kinderen na natuurlijke waterpokken. In 1992 schatte White dat 14 gevallen per 100 000 gevaccineerden (allen mild) zich gedurende negen jaar van Oka/Merck-vaccinatie in de VS hadden voorgedaan.71 een op de bevolking gebaseerde studie over een langere periode bracht een percentage van 42 per 100 000 bij niet-gevaccineerde kinderen aan het licht (20 per 100 000 bij kinderen jonger dan 5 jaar).72 het meest recente systeem voor de melding van ongewenste voorvallen in het vaccin in de VS na de vergunningverlening suggereert een percentage van 2,6/100 000 gedistribueerde vaccindoses.

in twee volwassen cohortstudies is het voorkomen van zoster zes jaar na vaccinatie beschreven. Gershon et alvinvaccineerde 187 volwassenen die vatbaar waren voor varicella en meldde één geval van zoster veroorzaakt door wildtype virus na zes jaar (1/1122 persoonsjaren).4474 Levin et al meldden een percentage dat vergelijkbaar was met wat verwacht werd in een niet-gevaccineerde populatie voor personen ouder dan 55 jaar die eerder varicella hadden gehad en varicella-immunisatie kregen (10/130 gevaccineerden of 1/100 persoonsjaren).In alle gevallen was de ziekte mild.

interessant is dat een recent artikel met behulp van wiskundige modellering een korte tot middellange termijn toename van zoster voorspelde na vaccinatie als blootstelling aan varicella belangrijk is voor het voorkomen van reactivatie, hoewel een vermindering op langere termijn waarschijnlijk was (bewijs van niveau III).

Er zijn dus redelijke aanwijzingen dat er een verminderde incidentie van herpes zoster is bij gevaccineerden. Bewijs uit studies van leukemische gevaccineerden ondersteunen deze verklaring.77-79

LEEFTIJDSVERSCHUIVING van VARICELLA

Er is een trend in de richting van toenemende leeftijd van varicella-infecties gedurende de 20 jaar voorafgaand aan het gebruik van VZV-vaccin.1780 een theoretisch risico op varicella vaccinatie is dat routinematige VZV vaccinatie bij kinderen deze trend kan verhogen; dat is een opwaartse verschuiving in de resterende gevallen van varicella, wat resulteert in meer volwassen varicella met hogere complicaties, vooral als de immuniteit bij gevaccineerden niet langdurig is. Wiskundige modellen die aannemen dat blootstelling aan varicella een rol speelt bij het behoud van de immuniteit en het voorkomen van reactivering van VZV, suggereren dat onder bepaalde omstandigheden wijdverbreide vaccinatie van kinderen kan leiden tot een toename van zoster bij volwassenen.Hoewel het model van Halloranet al een verschuiving voorspelde in de leeftijd van resterende varicella-gevallen naar oudere personen (met hogere complicatie-percentages), werd een algehele daling voorspeld in het aantal volwassen gevallen met een verminderde totale morbiditeit en ziekenhuisopnames.Een uitgebreider model ontwikkeld door Brissonet al voorspelde ook een vermindering in incidentie en morbiditeit van varicella.Er is echter momenteel geen klinisch bewijs dat sommige aannames van deze modellen ondersteunt, waaronder de rol van blootstelling aan wildtype varicella en varicella-vaccinatie bij het behoud van langdurige bescherming tegen varicella en zoster bij volwassenen. Verder hebben verschillende studies aangetoond dat toediening van varicellavaccin de celgemedieerde immuniteit voor varicella bij ouderen verhoogt, waaronder een recente RCT door Berger en collega ‘ s.5582-84 als wijdverbreid vaccingebruik leidt tot een verminderd risico op blootstelling aan varicella, kan vaccinatie van volwassenen nuttig zijn door de immuniteit te verhogen. Deze visie wordt ondersteund door Krause en Klinman, die reactivering vertoonden met een afname in dalende antilichaamtiters na vaccinatie.Gegevens over de kosteneffectiviteit van VARICELLAVACCIN

geen klinische studies hebben de kosteneffectiviteit van VZV-vaccinatie bij gezonde populaties onderzocht. Simulatiestudies waarbij zowel de maatschappelijke kosten als de kosten van de gezondheidszorg in verband met varicella worden onderzocht, hebben allemaal netto kostenbesparingen gevonden met programma ‘ s voor routinematige VZV-vaccinatie gericht op kinderen in de leeftijd van 15 maanden.85-90 Lieu en collega ‘ s,87 in een kosteneffectiviteitsstudie waarbij gebruik werd gemaakt van morbiditeits-en mortaliteitsgegevens en geprojecteerde gegevens voor de impact van het vaccin,vonden 23 een besparing van $US5, 40 voor elke dollar die werd besteed aan routinematige vaccinatie van kleuters. Scuffhamet al vond een rendement van NZ $ 2,67 en $0,67 voor elke geïnvesteerde dollar, met en zonder opname van maatschappelijke kosten respectievelijk.Gelijktijdige toediening met MMR-vaccin8586 en aanvullende inhaalvaccinatie bij kinderen jonger dan 12 jaar kunnen nog kosteneffectiever zijn.8891

nauwkeurigheid van de anamnese bij personen met een onzekere of negatieve anamnese voor varicella is een belangrijke determinant van de kosteneffectiviteit voor VZV-vaccinatie bij oudere proefpersonen.9192 in een cross sectional survey onder kinderen van wie clinici varicella serotesten hadden besteld, vonden Lieu et al dat Voor alle kinderen in de leeftijd van 7-8 jaar en voor 9-12-jarigen met een negatieve of waarschijnlijke negatieve voorgeschiedenis van varicella (bepaald door telefonisch interview met de ouders), veronderstelde vaccinatie de meest kosteneffectieve aanpak was.Voor 9-12-jarigen met een onzekere voorgeschiedenis van varicella was serotesting gevolgd door vaccinatie van degenen die negatief waren voor VZV echter de meest kosteneffectieve aanpak. Serotesting ongeacht de voorgeschiedenis bleek ook de meest kosteneffectieve strategie voor adolescenten te zijn, hoewel de klinische werkzaamheid iets minder was dan bij een vermoedelijke vaccinatiestrategie.Het bewijs van stijgende seronegativiteit bij volwassenen, onafhankelijk van het land van herkomst, wijst op mogelijke kostenvoordelen van vaccinatieprogramma ‘ s voor volwassenen bij vatbare populaties.Grayet al vond serotesten bij volwassen gezondheidswerkers met een negatieve of onzekere voorgeschiedenis van varicella de meest kosteneffectieve benadering van vaccinatie.94 deze benadering wordt ook ondersteund door wiskundige models9596 en een cohortstudie van Amerikaanse soldaten uit 1998.Routinematige prenatale screening met postpartumvaccinatie bij vatbare vrouwen kan ook kostenbesparend zijn.97

methodologische kwaliteit van de onderzoeken

de kwaliteit van de gegevens in de onderzoeken die in deze analyse zijn opgenomen, was over het algemeen goed. Er zijn echter een aantal methodologische problemen vastgesteld. Het verlies van proefpersonen bij de analyse was soms aanzienlijk, vooral wanneer de duur van de follow-up zeven jaar of meer bedroeg. Dit kwam voor in één RCT27 en verscheidene prospectieve cohortstudies.34356869 andere studies waren gebaseerd op zelfrapportage van VZV-ziekte aan onderzoekers,29464952 terwijl incidentele studies alleen volgden op gevaccineerden die aanvankelijk seroconversie hadden.De enige RCT die het percentage herpes zoster bij gevaccineerden onderzocht, was gebaseerd op een zeer korte periode van follow-up.Deze vooroordelen kunnen mogelijk resulteren in een te grote inschatting van de werkzaamheid van het vaccin door het werkelijke aantal gevallen te onderschatten. De resultaten van alle onderzoeken waren echter consistent, ongeacht de opzet van het onderzoek of de duur van de follow-up, wat wijst op een echt effect.

de proefpersonen hadden over het algemeen een socio-economische achtergrond uit de hogere middenklasse. Aangezien varicella ongeveer 95% van de personen onder de 20 jaar die in een gematigd klimaat leven treft,is het onwaarschijnlijk dat de generaliseerbaarheid van de resultaten wordt beïnvloed.

alle kosteneffectiviteitsstudies waren gebaseerd op simulaties. Het verzamelen van gegevens uit klinische proeven en uit centra waar nu een vergunning voor het gebruik van vaccins is verleend, zou nodig zijn om de basisaannames van de voorgestelde modellen voor de epidemiologie van vaccins en wilde VZV-typen en de geraamde kosten van vaccinatieprogramma ‘ s te bevestigen. In geen enkel klinisch onderzoek zijn hospitalisatiecijfers of mortaliteit als resultaat onderzocht.