voeding filaggrin: effecten van L-histidine suppletie bij atopische dermatitis
Inleiding
atopische dermatitis (AD) is een veel voorkomende, ongeneeslijke, chronische inflammatoire huidaandoening met een hoge prevalentie bij zuigelingen die een aanzienlijke vermindering van de kwaliteit van leven veroorzaakt.1-4 ondanks zijn prevalentie en morbiditeit, bestaan er momenteel weinig gerichte therapieën voor advertentie. De steunpilaar van de behandeling is symptomatische verlichting gebaseerd op het gebruik van niet-specifieke anti-inflammatoire topische steroïden, calcineurineremmers, en systemische immunosuppressiva zoals azathioprine, cyclosporine, en prednisolon.4,5 deze therapieën worden geassocieerd met nadelige bijwerkingen, en er is een grote onvervulde klinische behoefte aan de ontwikkeling van gerichte advertentietherapieën die effectief, economisch en veilig zijn voor gebruik, vooral bij jongere kinderen.5
een baanbrekend rapport in 20066 toonde aan dat van elke tot nu toe geïdentificeerde marker, loss-of-function mutaties in het gen voor het epidermale barrièreproteïneprofilaggrin (FLG) de sterkste associatie met AD vertonen.7,8 Profilaggrin,oorspronkelijk “histidine-rijk eiwit” genoemd vanwege zijn zeer hoge (~10%) histidinegehalte, is 9 een groot (>400 kDa) polypeptide gesynthetiseerd in de epidermale korrellaag. Het accumuleert in keratohyalin korrels vóór dephosphorylering en verwerking, via tussenproducten met een lager gewicht, tot ~37 kDa filaggrin monomeren.10,11 filagrineaggregaten cytokeratines 1 en 10 en andere intermediaire filamenten in de korrelige laag van keratinocyten, “instorten” hen als onderdeel van de epidermale einddifferentiatie proces om corneocyten en afgeplatte squames die cruciaal zijn voor de functie van de huidbarrière vormen.Filaggrin wordt uiteindelijk gedeïmineerd en gesplitst door proteasen, waaronder kallikrein 5, caspase-14, elastase-2, matripase en prostatine, in zijn component hygroscopische aminozuren die het belangrijkste bestanddeel zijn van de “natuurlijke vochtinbrengende factor” (NMF) die verder bijdraagt aan de barrièrefunctie door huidhydratatie en behoud van de zuurgraad van het stratum corneum.14-16
ondanks het genetische verband tussen FLG-mutaties en AD, die de sterkste marker zijn, zijn de meeste ad-individuen wild type voor FLG.Bij deze personen verminderen de epigenetische effecten die verband houden met de ernst van de ziekte en het ontstekingscytokinemilieu de filaggrineverwerking en het NMF-niveau, waardoor de hydratatie van de huid en de integriteit van de barrière worden aangetast.Abnormale proteolytische verwerking van profilaggrin tot functionele filaggrin monomeren als gevolg van onbalans tussen protease en antiprotease kan ook een rol spelen bij de ontwikkeling van de ziekte bij patiënten met wild–type FLG.Een gecompromitteerde huidbarrière, hetzij als gevolg van FLG mutaties of epigenetisch gecompromitteerde profilaggrin verwerking, resulteert in xerose, allergeen binnendringen, en Ad ziekte initiatie en exacerbatie.Een groot deel van de huidige onderzoeksactiviteit is gericht op het verder begrijpen van de betrokkenheid van filaggrin in de etiologie van AD en het vertalen van deze inzichten in nieuwe therapeutische benaderingen voor deze chronische en invaliderende aandoening.7,21 Otsuka et al22 screenden een 1120 samengestelde bibliotheek van bioactives en rapporteerden dat JTC801, een vier-aminoquinoline derivaat, de mogelijkheid had om FLG transcriptie en vertaling te verhogen in een menselijk huid-equivalent model. Een benadering van de gentherapie is gebruikt om met succes een filaggrin monomeer codeerconstructie in het FLG-deficiënte (schilferige staart) muismodel te leveren, waarbij een normaal fenotype van de huidbarrière wordt hersteld.23
in dit artikel suggereren we dat een eenvoudiger, voedingssupplement van l-histidine een gunstig potentieel in AD kan hebben.
l-histidine is een proteïnogeen aminozuur dat niet door zoogdieren wordt gesynthetiseerd. Bij menselijke zuigelingen wordt het beschouwd als” essentieel ” vanwege lage niveaus van histidine-synthetiserende darmflora en minimale carnosinase-activiteit, die helpt bij het vrijgeven van vrij L-histidine uit carnosine.24 onze interesse in het gebruik van L-histidine in AD werd gestimuleerd door verschillende observaties. Ten eerste, in zowel zuigelingen als volwassenen, resulteert een histidine-deficiënt dieet in een eczematous uitslag.Bij knaagdieren wordt 3H-histidine na intraperitoneale of intradermale injectie14,26 snel (1-2 uur) opgenomen in profilaggrine in keratohyalin granulaat en binnen 1-7 dagen als vrij NMF aminozuur afgegeven in de bovenste stratum corneum.Bovendien worden verlaagde stratum corneumspiegels van vrije NMF-aminozuren, waaronder histidine en zijn verzurende metaboliet urocaanzuur (UCA), geassocieerd met de ernst van de ziekte van AD en het FLG-genotype.27,28
gegeven dit bewijs voor de afhankelijkheid van filaggrin verwerking en NMF vorming op geschikte niveaus van l-histidine, veronderstelden we dat l-histidine zowel de filaggrin verwerking in een in vitro, organotypisch, menselijk huidmodel zou verbeteren en gunstige effecten als voedingssupplement zou hebben bij proefpersonen met atopische dermatitis.
methoden
In vitro studies
humane keratinocytenkweekconditie
vereeuwigde Humane HaCaT keratinocytes29 van passages 35-41 (gift van Dr. J. Wood, Universiteit van Dundee; origin-German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Duitsland) werden ingezaaid in zes-put celcultuurplaten (Corning Incorporated, Corning, NY, USA) in D-MEM/F-12 medium met GlutaMAX (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) aangevuld met 10% foetaal runderserum en 1% penicilline/streptomycine. Monolaagculturen waren meestal samenvloeiend na 48-72 uur. Vanaf dag 15-21 werden kweekmedia aangevuld met extra 1-5 mM aminozuren (L-lysine, l-histidine, of D-histidine; Sigma-Aldrich Co., St Louis, MO, USA). Cellen werden geoogst en gelyseerd met laemmli buffer (Sigma-Aldrich Co.) op dag 21.
SDS-PAGE en Western-blotting
totaal cellulair eiwit uit HaCaT-monolagen werd opgelost door 9% natriumdodecylsulfaat polyacrylamidegelelektroforese (SDS-PAGE) en Western-blotting met behulp van standaardprotocollen. Primaire antilichamen tegen de volgende antigenen werden gebruikt: filaggrin (goat polyclonal antilichaam; Santa Cruz Biotechnology Inc., Dallas, TX, USA) en keratine 10 (rabbit monoclonal; Abcam, Cambridge, UK). Densitometrische analyse werd uitgevoerd met het VersaDoc Imaging System (Bio-Rad Laboratories Inc., Hercules, CA, USA); alle bands werden gecorrigeerd en genormaliseerd naar keratin 10.
Organotypische huidequivalentmodellen en Lucifer Yellow penetration assay
volwassen humane huidfibroblasten (HDFs; Thermo Fisher Scientific) van passages 3-5 werden gemengd met rat tail collageen I (Thermo Fisher Scientific) en achtergelaten om in zes-put celcultuurplaten te plaatsen. Na 20-30 minuten, HaCaTs van passages 35-41 werden gezaaid op het apicale aspect van de gels. Op de HaCaT-cellen die samenvloeiing bereiken, werden de volledige culturen (met inbegrip van de HDFS-bevattende collageenstructuren) op plastic roosters geplaatst, die een lucht–vloeibare interface met het apicale aspect dat aan lucht wordt blootgesteld creëren. Huid-equivalente culturen werden gedurende in totaal 19 dagen gehandhaafd en op dag 13-19 aangevuld met 5 mM l-lysine, l-serine of l-histidine (Sigma-Aldrich Co.). Monsters werden twee keer gewassen in PBS, gefixeerd in formaline, ingebed in paraffine en verdeeld. De standaardprotocollen werden gebruikt voor het bevlekken van hematoxylin en eosin. Op dag 19 vertoonden de huidmodellen keratine 10, involucrin, filaggrin en loricrin (gegevens niet gepresenteerd), vooral in de suprabasale lagen, wat wijst op epidermale-achtige differentiatie.
voor de penetratietest, 50 µL van 5 mM Lucifer Yellow Ch dikalium kleurstof (Sigma-Aldrich Co.) werd aangebracht op het apicale oppervlak van elk huidmodel in het centrum met tussenpozen van 5 minuten gedurende in totaal 10 minuten, voordat het werd afgewassen met PBS, gefixeerd in formaline en ingebed in paraffine. Van was ontdane en gehydrateerde 3 µm transversale secties werden gevisualiseerd met behulp van fluorescentie bij 455-495 / 505-555 nm. Lucifer Geel is een in water oplosbare fluorescente disulfonic zure anionische kleurstof die vaak wordt gebruikt om neuronale morfologie te bestuderen. Het is gebruikt om de permeabiliteitsbarrière van muizen en huid-gelijkwaardige modellen te beoordelen.30-33
hoewel ons huidmodel onder hematoxyline-en eosinekleuring geen gevestigde epidermale stratum corneum vertoonde, werd na 5 minuten een minimale penetratie van de kleurstof door het huidmodel gezien, wat wijst op een functionele barrière die gelijk is aan die van de menselijke epidermis. De kleurstofpenetratie was niet samenvloeiend in het hele Monster. Daarom werd het gemiddelde percentage kleurstofpenetratie berekend in drie, niet-overlappende, opeenvolgende microscoopvelden op elke sectie (in totaal werden vijf secties gescoord van elk huidmodel).
klinische voedingssupplementen pilot study
proefpersonen
volwassen (>18 jaar oud) proefpersonen met een diagnose van AD Volgens “the U. K. Working Party’ s Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis” 34 werden gerekruteerd. Uitsluitingscriteria waren zwangerschap of lactatie, leverziekte, blootstelling aan natuurlijke of kunstmatige ultraviolette straling, immunosuppressie als gevolg van ziekte of medicatie, of gebruik van Chinese kruidengeneesmiddelen in de 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek. Proefpersonen mochten doorgaan met het gebruik van niet-medicinale verzachtende middelen en intermitterende rescue therapie van topische steroïde crèmes, die werden opgenomen in de gevalsrapportformulieren bij elk bezoek.
onderzoeksopzet
Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, crossover, voedingssupplement pilotonderzoek waarin de effecten van l-histidine bij volwassen proefpersonen met AD werden onderzocht. Proefpersonen werden gerandomiseerd met behulp van Research Randomizer (www.randomizer.org) in Groep A of groep B. De initiële ernst van de ziekte van AD werd beoordeeld door een ervaren verpleegkundige voor dermatologisch onderzoek met behulp van de gevalideerde SCORing atopische Dermatitis (SCORAD) – meting.35 de proefpersonen werden ook getraind om de eerste wekelijkse zelfevaluaties uit te voeren van hun ernst van de AD-ziekte met behulp van de gevalideerde patiëntgerichte eczeem-maat (gedicht).Na een wash-outperiode van 2 weken waarin de proefpersonen werd gevraagd geen geneesmiddel te gebruiken voor hun advertentie, werden dezelfde maatregelen herhaald en kregen de patiënten identieke sachets met 4 g L-histidine (Groep A) of 4 g placebo (erytritol); Groep B) die eenmaal per dag werden ingenomen, opgelost in een ochtendfruitdrank. De patiënten keerden 4 en 8 weken later terug en SCORAD werd bij elk bezoek uitgevoerd door een enkele, getrainde verpleegkundige voor dermatologisch onderzoek. Patiënten in Groep A schakelden vervolgens over naar placebo en die in Groep B namen de volgende 8 weken l-histidine, waarbij SCORAD met intervallen van 4 weken werd uitgevoerd door de getrainde verpleegkundige voor dermatologisch onderzoek en met wekelijkse intervallen gedicht-vragenlijsten werden ingevuld.
Regulatory and ethics approval
het UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency bevestigde dat deze pilotstudie met voedingssupplementen over de effecten van een aminozuur niet werd geclassificeerd als een “klinische proef met een geneesmiddel voor onderzoek”. Bolton Research Ethics Committee gaf toestemming voor de studie (#08/H1009/52) die werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki 1964 en de EMEA Note for Guidance on Good Clinical Practice met schriftelijke, geïnformeerde toestemming verkregen van alle proefpersonen.
statistieken
variantieanalyse (een – of tweerichtingsanalyse, met respectievelijk Dunnett ‘ s en Bonferroni post hoc testen uitgevoerd) en eenvoudige lineaire regressieanalyse werden gebruikt voor de in-vitro studies. Deze werden uitgevoerd met GraphPad Prism Versie 4.00 Voor Windows (GraphPad software, San Diego, CA, USA). De gegevens worden weergegeven als gemiddelde waarden ± standaardafwijking.
statistische analyse van de klinische pilotstudie werd uitgevoerd door een onafhankelijke statistische analist (StatSol, Sereetz, Duitsland) met behulp van SPSS versie 15. De gegevens worden getoond als gemiddelde ± standaardfouten en de Betekenis van verschillen tussen gemiddelden werd uitgedrukt als een tweezijdige exacte P-waarde van Wilcoxon rank-sum tests. In zowel de klinische als in vitro onderzoeken werden p-waarden <0,05 als significant beschouwd.
resultaten
L-histidine effecten op profilaggrin verwerking en huidbarrière functie in vitro
de toevoeging van l-histidine aan monolaagculturen van HaCaT keratinocyten (N=6) veroorzaakte een afname van een groot 120 kDa profilaggrin intermediaat11 en een gelijktijdige toename van 37 kDa filaggrin monomeren (figuur 1). Deze toename in de verhouding 37 kDa:120 kDa (gemiddeld 1,69, SD 0,46) was afhankelijk van de dosis L-histidine (0-5 mM) (P<0,01) maar werd niet waargenomen wanneer keratinocyten werden geïncubeerd met 5 mM d-histidine (gemiddeld 0,68, SD 0,13) of l-lysine (gemiddeld 1,02, SD 0.37) (figuur 1).
  |
om Te onderzoeken of het effect van l-histidine op de epidermale barrière functie, organotypic huid-gelijkwaardige culturen (Figuur 2A) werden geïncubeerd met 5 mM l-histidine (gemiddelde 3.60, SD-0.88) die leidde tot een significante vermindering in de penetratie van Lucifer Geel fluorescerende kleurstof (N=5, P<0.01) in vergelijking met de controle (gemiddelde 7.67, SD-0.37). Dezelfde concentratie l – lysine (gemiddeld 8,78, SD 1,55) of L-serine (gemiddeld 7,64, SD 2,00) had geen effect op de penetratie van de kleurstof (figuur 2B).
 |
klinische voedingssupplement pilot study
de demografie en ernst van de bijwerkingen van proefpersonen
vierentwintig volwassenen met AD werden gescreend en gerandomiseerd in twee behandelingsgroepen. Patiënten in Groep A kregen l-histidine in de behandelingsperiode 1 van 8 weken, gevolgd door placebo in behandelingsperiode 2, terwijl patiënten in Groep B placebo kregen gevolgd door l-histidine (figuur 3A). Drie patiënten (één in Groep A en twee in Groep B) verloren het onderzoek na de wash-out periode (figuur 3B). De overige patiënten die aan het onderzoek deelnamen, hadden een gemiddelde (standaardfout van het gemiddelde ) leeftijd van 25,9 (1,6) jaar en 27,6 (1,6) jaar in respectievelijk Groep A en groep B; 55% van de patiënten in Groep A en 70% in Groep B waren vrouwen. De meerderheid van de patiënten was Kaukasisch met één patiënt van het Aziatische en één van het Aziatische/Kaukasische ras in respectievelijk Groep A en groep B.
 |
zowel door artsen gescoorde SCORAD als door patiënten gescoorde gedicht werden gebruikt als gevalideerde maatstaven voor de ernst van AD ziekte.In week 0 was er geen significant verschil in de gemiddelde SCORAD (31,9 en 28,3) en POEM (18,4 en 16,7 ) scores tussen respectievelijk groepen A (N=11 ) en B (n=10). Bij alle patiënten was er een sterke correlatie tussen SCORAD-en POEMSCORES in week 0 (R2=0,62) (figuur 3C).
effecten van L-histidine nutritionele suppletie op AD ernst
na L-histidine (periode 1) suppletie was er een significante afname ten opzichte van week 0 scores in SCORAD (34%, P= 0,0029 en 32%, p=0,0029; figuur 4A) en POEM (39%, P=0,0020 en 39%, P=0,0010; figuur 4b) scores in Groep A in respectievelijk week 4 en 8. Er werd geen significante afname van de ernst van de ziekte waargenomen in Groep B die placebo kreeg gedurende periode 1 in week 4 of 8 (SCORAD: -16%, p= 0,3223 en 6%, p=0,5391; gedicht: 2%, P=0,8438 en 16%, P=0,2695), respectievelijk (figuur 4A en B). In Periode 2 was er bewijs dat proefpersonen in Groep B, die overstapten van placebo naar l-histidine, een verbetering vertoonden in de ernst van hun AD-ziekte, hoewel een carry-over-effect van l-histidine in Groep A gedurende deze periode een zinvolle analyse van de studie na de crossover verhinderde.
 |
bijwerkingen
potentiële bijwerkingen werden gemonitord en geregistreerd in de loop van het onderzoek. Er waren geen bijwerkingen die direct verband hielden met de toediening van l-histidine of de placebo.
discussie
De huidige AD-therapie is gebaseerd op het palliatief gebruik van verzachtende middelen en ontstekingsremmende middelen zoals topische corticosteroïden of calcineurineremmers, met behandeling van superinfectie, in het bijzonder als gevolg van Staphylococcus aureus en Herpes simplex, wanneer deze zich voordoet. Als topische behandeling niet succesvol is, is systemische behandeling op basis van krachtige geneesmiddelen zoals corticosteroïden, methotrexaat, azathioprine, ciclosporine A of mycofenolaatmofetil nodig. De bekende gevolgen van langdurig gebruik van systemische corticosteroids omvatten osteoporose, staar, hypertensie, en hyperglycemie. Immunosuppressiva zoals ciclosporine A en azathioprine hebben ook ernstige potentiële bijwerkingen, waaronder hematologische afwijkingen, predispositie voor levensbedreigende infecties, lever-en nierfalen, waardoor intensieve controle door de superviserende arts noodzakelijk is.Gezien de hoge prevalentie van AD (tot 16% van de kinderen1 en 10% van de volwassenen2 wereldwijd) leggen deze negatieve effecten een aanzienlijke belasting op de individuele patiënt en hoge financiële kosten voor de gezondheidszorgstelsels en de samenleving. De klinische proeven worden momenteel ondernomen met biologische agenten die op elementen van het immuunsysteem inwerken, maar indien efficiënt, zullen deze duur zijn en zullen waarschijnlijk tot de strengste en behandelingsresistente advertentie worden beperkt. Bezorgdheid over de veiligheid van deze klasse van middelen blijft bestaan, in het bijzonder over verhoogde infectierisico ‘ s en maligniteiten.5,36 een grote onvervulde klinische behoefte blijft daarom bestaan aan veilige, handige, gerichte niet-steroïdale interventies die geschikt zijn voor langdurig gebruik bij de behandeling van AD, met name bij kinderen.
HaCaT monolagen gekweekt in met L-histidine verrijkte media werden geassocieerd met significant verhoogde expressie van de 37 kDa filaggrin monomeren ten opzichte van de 120 kDa filaggrin intermediair. Er werd geen toename van de expressie van de filaggrinemonomeren waargenomen met media verrijkt met l-lysine en d-histidine, de structureel vergelijkbare maar biologisch inactieve isomeren van l-histidine. Het mechanisme waardoor L-histidine de filaggrineverwerking op een enantiomeer-specifieke manier verbeterde is onduidelijk, hoewel l-histidine een veel voorkomende deelnemer Is in enzymatische reacties37 vanwege de amfotericiteit van zijn imidazole zijketen.
de 37 kDa filaggrinemonomeren zijn tussenproducten van filaggrinproteolyse die verder worden afgebroken tot kleinere filaggrinpeptide fragmenten door proteasen waaronder calpain-1 en caspase-14 en ten slotte tot vrije aminozuren door bleomycine hydrolase.De verhoogde vorming van de 37 kDa filaggrin monomeren door L-histidine zou naar verwachting keratineaggregatie verbeteren en tot verhoogde niveaus van vrije aminozuurnmf componenten leiden. l-histidine is hygroscopisch, en dit vermogen om water op te vangen en vast te houden maakt het een belangrijke component van de NMF.14 de capaciteit van L-histidine om filaggrinverwerking met consequente verhoging van de functie van de huidbarrière te verhogen wordt gesteund door onze bevinding dat huidequivalenten die in L-histidine-verrijkte media worden gekweekt resistenter tegen penetratie door Lucifer gele fluorescente kleurstof waren. Het waargenomen effect kan toe te schrijven zijn aan of verbetering van keratineaggregatie of verhoogd niveau van NMF in de huidmodellen toe te schrijven aan verhoogde substraat (d.w.z., meer filaggrin monomeren) beschikbaarheid voor proteolytische degradatie, of beide. Bij personen met wild-type FLG of heterozygote verlies-van-functie FLG mutaties, kan l-histidine de ziektesymptomen verbeteren door filaggrinevorming te verbeteren en de NMF productie aan te vullen, terwijl bij patiënten met homozygote FLG mutaties, l-histidine de hoeveelheid NMF in de huid kan verhogen. In alle gevallen wordt verwacht dat de verhoging van filaggrinevorming en/of aanvulling van NMF de functie van de huidbarrière zal verbeteren en de ziektelast van AD zal verminderen.
het gebruik van primaire humane keratinocyten in plaats van HaCaT-cellen voor de barrièrefunctietest kan als meer “fysiologisch”worden beschouwd. Echter, ons in-house huid-equivalent model is een aanpassing van de techniek aangetoond door Schoop et al,39 die hebben aangetoond dat HaCaT cellen, gekweekt op een lucht–vloeistof interface op verschillende matrixen dienen als dermale equivalenten, kunnen worden gebruikt om zeer gedifferentieerde organotypische huid-equivalent structuren in vitro genereren. In tegenstelling tot primaire keratinocyten die normaal uit menselijke voorhuidmonsters worden afgeleid, is de HaCaT-cellijn van gestandaardiseerde kwaliteit aangezien deze onafhankelijk is van donorvariaties.
de pilotstudie met klinische voedingssupplementen suggereert dat oraal l-histidine, eenmaal daags toegediend over een periode van 4 weken, geassocieerd is met verbetering van de klinische tekenen en symptomen van volwassen AD patiënten. In zowel clinician-score (SCORAD) als patiënt-score (POEM) metingen van de ernst van de ziekte, was er een ~40% daling van de AD-activiteit gedurende 4 weken behandeling die vergelijkbaar is met de daling die werd gemeld bij het gebruik van topische corticosteroïden in het midden van de potentie (Groep III).De gunstige effecten die werden waargenomen bij patiënten in Groep A hielden aan gedurende enkele weken na de crossover van l-histidine naar de placebo, wat wijst op een langdurig voordeel van de L-histidine-behandeling. Belangrijk is dat er geen bijwerkingen werden gemeld die toe te schrijven waren aan L-histidinesuppletie.
we hebben in vitro een L-histidine-concentratie afhankelijke toename van 37 kDa filaggrin monomeervorming en L-histidine-geassocieerde verbetering van de barrièrefunctie van een huid-equivalent model aangetoond. Deze observatie correleert met bewijs uit de klinische voedings pilot studie dat oraal L-histidine therapeutische voordelen kan hebben in AD. Hoewel er beperkingen zijn met betrekking tot de steekproefgrootte van onze pilootstudie, indien consistent, suggereren de resultaten dat eenmaal-per – dag oraal L-histidine vergelijkbare effecten in AD heeft aan die gerapporteerd voor mid-potency (Groep III) topische corticosteroïden.Deze waarnemingen, in combinatie met het vastgestelde veiligheidsprofiel, suggereren dat L-histidine nutritionele suppletie een veilige, handige, niet-steroïdale interventie kan zijn die geschikt is voor langdurig gebruik bij de behandeling van AD, met name bij kinderen. deze studie werd ondersteund door subsidies van de Scottish Overseas Research Student Award, University of Edinburgh College Of Medicine and Veterinary Medicine PhD Scholarship en de Universiteit van Manchester. CEMG is Senior Onderzoeker bij het Nationaal Instituut voor gezondheidsonderzoek. We danken het Manchester Dermatology Centre research nurses voor het managen van het klinische deel van dit project en bedanken ook alle patiëntenvrijwilligers voor hun deelname aan deze studie.
Auteursbijdragen
alle auteurs droegen bij aan de analyse van gegevens, het opstellen en kritisch herzien van het document, gaven de definitieve goedkeuring van de te publiceren versie, en kwamen overeen verantwoordelijk te zijn voor alle aspecten van het werk.
Disclosure
CEMG rapporteert subsidies van Zymogenetics, Stiefel en Regeneron, subsidies en persoonlijke vergoedingen van Novartis en Pfizer. NKG is oprichter en directeur van Curapel, een spin-outbedrijf van de Universiteit van Manchester dat patenten op dit gebied bezit. De andere auteurs melden geen belangenconflicten in dit werk.
|
Williams h, Robertson C, Stewart A, et al. Wereldwijde variaties in de prevalentie van symptomen van atopisch eczeem in de internationale studie van astma en allergieën in de kindertijd. J Allergie Clin Immunol. 1999;103:125–138. |
||
|
Rönmark EP, Ekerljung L, Lötvall J, et al. Eczeem bij volwassenen: prevalentie, risicofactoren en relatie tot luchtwegaandoeningen. Resultaten van een grootschalig bevolkingsonderzoek in Zweden. Br J Dermatol. 2012;166:1301–1308. |
||
|
Watson W, Kapur S. atopische dermatitis. Allergie Astma Clin Immunol. 2011; 7 (Suppl 1): S4. |
||
|
Weidinger s, Novak N. atopische dermatitis. Lancet. 2016;387:1109–1122. |
||
|
Katoh N. toekomstperspectieven in de behandeling van atopische dermatitis. J Dermatol. 2009;36:367–376. |
||
|
Palmer CNA, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Gemeenschappelijke loss-of-function varianten van de epidermale barrièreproteã ne filaggrin zijn een belangrijke predisponerende factor voor atopische dermatitis. Nat Genet. 2006;38:441–446. |
||
|
Brown SJ, McLean WHI. Eczeem genetica: huidige stand van kennis en toekomstige doelen. J Invest Dermatol. 129:543–552. |
||
|
Irvine AD, McLean WHI, Leung DYM. Filaggrin mutaties geassocieerd met huid en allergische ziekten. N Engl J Med. 2011;365:1315–1327. |
||
|
Voorhees JJ, Chakrabarti SG, Bernstein IA. Het metabolisme van” histidine-rijk ” eiwit in normale en psoriatische keratinisatie. J Invest Dermatol. 1968;51:344–354. |
||
|
Brown SJ, McLean WHI. Een opmerkelijk molecuul: filaggrin. J Invest Dermatol. 2012;132:751–762. |
||
|
Robertson ED, Weir L, Romanowska m, Leigh IM, Panteleyev AA. ARNT controleert de expressie van epidermale differentiatiegenen via HDAC – en EGFR-afhankelijke routes. J Cell Sci. 2012;125:3320–3332. |
||
|
Lynley AM, Dale BA. The characterization of human epidermal filaggrin. A histidine-rich, keratin filament-aggregating protein. Biochim Biophys Acta. 1983;744:28–35. |
||
|
Gruber R, Elias PM, Crumrine D, et al. Filaggrin genotype in ichthyosis vulgaris predicts abnormalities in epidermal structure and function. Am J Pathol. 2011;178:2252–2263. |
||
|
Scott IR, Harding CR, Barrett JG. Histidine-rich protein of the keratohyalin granules. Bron van de vrije aminozuren, urocaanzuur en pyrrolidoncarboxylzuur in het stratum corneum. Biochim Biophys Acta. 1982;719:110–117. |
||
|
Hoste E, Kemperman P, Devos M, et al. Caspase-14 is vereist voor filaggrin degradatie tot natuurlijke vochtinbrengende factoren in de huid. J Invest Dermatol. 2011;131:2233–2341. |
||
|
McAleer MA, Irvine AD. De multifunctionele rol van filaggrin bij allergische huidziekten. J Allergie Clin Immunol. 2013;131:280–291. |
||
|
Brown SJ, Relton CL, Liao H, et al. Filaggrin null mutations and childhood atopic eczema: a population-based case-control study. J Allergie Clin Immunol. 2008;121:940–946.e3. |
||
|
Kezic S, O ‘ Regan GM, Yau N, et al. De niveaus van de afbraakproducten van filaggrin worden beïnvloed door zowel het genotype van filaggrin als de ernst van atopische dermatitis. Allergie. 2011;66:934–940. |
||
|
Howell MD, Kim BE, Gao P, et al. Cytokine modulatie van atopische dermatitis filaggrin huiduitdrukking. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:R7–R12. |
||
|
Tan SP, Abdul-Ghaffar S, Weller RB, Brown SB. Protease-antiprotease imbalance may be linked to potential defects in profilaggrin proteolysis in atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2012;166:1137–1140. |
||
|
Cabanillas B, Novak N. Atopic dermatitis and filaggrin. Curr Opin Immunol. 2016;42:1–8. |
||
|
Otsuka A, Doi H, Egawa G, et al. Mogelijke nieuwe therapeutische strategie om atopische dermatitis te reguleren door middel van upregulerende filaggrin expressie. J Allergie Clin Immunol. 2014;133:139–146.e1-10. |
||
|
Bando K, Shimotsuji T, Toyoshima H, Hayashi C, Miyai K. Fluorometrische bepaling van de activiteit van humaan serum carnosinase bij normale kinderen, volwassenen en patiënten met myopathie. Ann Clin Biochem. 1984; 21 (Pt 6): 510-514. |
||
|
Kopple JD, Swendseid ME. Bewijs dat histidine een essentieel aminozuur is bij de normale en chronische uremische mens. J Clin Invest. 1975;55:881–891. |
||
|
Fukuyama K, Nakamura T, BENSTEIN IA. Differentieel gelokaliseerde incorporatie van aminozuren in relatie tot epidermale keratinisatie bij de pasgeboren rat. Anat Rec. 1965;152:525–535. |
||
|
Tanaka m, Okada M, Zhen YX, et al. Verminderde hydratatietoestand van het stratum corneum en verminderd aminozuurgehalte van het huidoppervlak bij patiënten met seizoensgebonden allergische rhinitis. Br J Dermatol. 1998;139:618–621. |
||
|
Kezic S, O ‘ Regan GM, Yau N, et al. De niveaus van de afbraakproducten van filaggrin worden beïnvloed door zowel het genotype van filaggrin als de ernst van atopische dermatitis. Allergie. 2011;66:934–940. |
||
|
Boukamp P, Petrussevska R, Breitkreutz D, Hornung J, Markham A, Fusenig N. Normal keratinization in a spontaneously immortalized aneuploid human keratinocyte cell line. J Cell Biol. 1988;106:761–771. |
||
|
McMahon A, Butovich IA, Kedzierski W. Epidermal expression of an Elovl4 transgene rescues neonatal lethality of homozygous Stargardt disease-3 mice. J Lipid Res. 2011;52:1128–1138. |
||
|
Herrmann T, Gröne H-J, Langbein L, et al. Gestoorde epidermale structuur bij muizen met tijdelijk gecontroleerde Fatp4 deficiëntie. J Invest Dermatol. 2005;125:1228-1235. |
||
|
Jennemann R, Sandhoff R, Langbein L, et al. Integriteit en barrièrefunctie van de epidermis zijn in belangrijke mate afhankelijk van de glucosylceramidesynthese. J Biol Chem. 2007;282:3083-3094. |
||
|
Williams HC, Burney PG, Pembroke AC, Hay RJ. De diagnostische Criteria van de Britse werkgroep voor atopische Dermatitis. III. onafhankelijke ziekenhuisvalidatie. Br J Dermatol. 1994;131:406–416. |
||
|
Schmitt J, Langan S, Williams HC. Wat zijn de beste uitkomstmetingen voor atopisch eczeem? Een systematische herziening. J Allergie Clin Immunol. 2007;120:1389–1398. |
||
|
Walling HW, Swick BL. Update over de behandeling van chronisch eczeem: nieuwe benaderingen en nieuwe behandelingsopties. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2010;3:99. |
||
|
Meth-Cohn O, Barton D, Nakanishi K. Comprehensive Natural Products Chemistry. London: Elsevier Science Ltd; 1999: 459. |
||
|
Kamata Y, Taniguchi A, Yamamoto M, et al. Neutraal cysteïneprotease bleomycine hydrolase is essentieel voor de afbraak van gedeïmineerd filaggrine in aminozuren. J Biol Chem. 2009;284:12829–12836. |
||
|
Schoop VM, Mirancea N, Fusenig NE. Epidermal organization and differentiation of HaCaT keratinocytes in organotypic coculture with human dermal fibroblasts. J Invest Dermatol. 1999;112:343–353. |
||
|
Kirkup ME, Birchall NM, Weinberg EG, Helm K, Kennedy CTC. Acute and maintenance treatment of atopic dermatitis in children – two comparative studies with fluticasone propionate (0.05%) cream. J Dermatolog Treat. 2003;14:141–148. |