varianten van onzekere significantie (vu’ s) zijn een aspect van genetische tests dat vaak als een uitdaging wordt gezien. Hoe leg ik dit resultaat uit aan mijn patiënt? Verandert dit resultaat hoe ik een patiënt behandel? Senior geneticus Jennifer scheit beschreef waarom varianten worden geclassificeerd als een vu ‘ s en wat kan worden gedaan om herclassificatie te bevorderen.

wat als het een vu ‘ s is?

De Classificatie van genetische varianten, gebaseerd op de ACMG-richtlijnen, is meestal een vijf-traps schema dat de hoeveelheid en de kwaliteit van het bewijs beschrijft dat nodig is om de variant te classificeren als pathogeen, waarschijnlijk pathogeen, een variant met onzekere significantie (VUS), waarschijnlijk goedaardig of goedaardig. Als de variant als VU ‘ s wordt geclassificeerd, betekent dit dat er op het moment van interpretatie niet voldoende bewijs was om vast te stellen of de variant al dan niet verband houdt met ziekte.

“het kan zijn dat de variant in kwestie zeldzaam is, maar niet is geïdentificeerd bij getroffen individuen. Of de geïdentificeerde variant kan een ander mechanisme zijn dan bekend is voor dat gen. Bijvoorbeeld, een schrapping in genen waar slechts winst van functie is gemeld. Daarom kunnen we niet zeker zijn of de variant in kwestie een klinische betekenis heeft,” zei scheit.

indien de variant is gemeld bij personen met ziektebeschadiging, maar de variant ook wordt gezien bij een groot aantal gezonde controlepersonen, is het vaak moeilijk te bepalen of dit een verminderde penetrantie van de variant is of dat de variant een veel voorkomende, goedaardige variant is die is geïdentificeerd in klinische genetische tests en ten onrechte wordt toegeschreven aan een fenotype.

” volgens de ACMG-richtlijnen mag een Vu niet worden gebruikt bij klinische besluitvorming. Als een patiënt geïdentificeerd wordt met een VUS, moeten alle klinische beslissingen gebaseerd zijn op persoonlijke en familiale geschiedenis en niet op de aanwezigheid van de VUS,” benadrukte scheit.

Schleit benadrukte verder dat ACMG wel aanbeveelt vervolgtests uit te voeren om aanvullend bewijs te genereren dat herclassificatie van deze varianten mogelijk kan maken.

“we kunnen de klinische betekenis van een variant op dit moment niet begrijpen, maar er is een zeer reële mogelijkheid dat variant de verklaring is voor de patiënt.”

wat kan ik doen om te helpen met herclassificatie?

naarmate er meer bewijs beschikbaar komt, kunnen varianten opnieuw worden ingedeeld.

” patiënten met een vergelijkbaar fenotype kunnen geïdentificeerd worden met dezelfde variant. Dit zou extra bewijs dat vervolgens kan worden gebruikt om de herclassificatie te ondersteunen, ” scheit zei.

bovendien kan onderzoek naar segregatie van gezinnen bewijzen leveren om herclassificatie te ondersteunen.

” ook kan het sequencen van normale cohorten van voorheen niet-geteste etnische of geografische populaties, het voltooien van functionele studies of aanvullende varianten van hetzelfde type worden ontdekt, allemaal herclassificatie ondersteunen,” scheit listed.

Schleit zei dat herclassificatie een samenwerkingsproces is tussen het laboratorium en de clinicus.

” om te beginnen is klinische informatie over de patiënt, inclusief gedetailleerde fenotype informatie en de relevante medische geschiedenis van de familie, zeer belangrijk voor de klinische interpretatie, ” zei scheit.

“Het is nuttig om naar de familiegeschiedenis te kijken om te zien of segregatiestudies informatief kunnen zijn. Komt de familiegeschiedenis overeen met het erfelijke type voor dat gen? Zijn er andere getroffen en onaangetast familieleden die kunnen worden getest?”Scheit listed.

ook kunnen ver verwante getroffen personen zeer sterk bewijs leveren. Als je mensen hebt die neven zijn en je kunt aantonen dat er segregatie is tussen de twee individuen van het fenotype.

echter, een belangrijk ding om in gedachten te houden bij het overwegen van familiestudies is de leeftijd waarop de ziekte begint.

“als uw patiënt bijvoorbeeld een latere ziekte heeft die zich later in het leven manifesteert, bijvoorbeeld in de jaren 40 of 50, is het in die situatie niet nuttig om jonge familieleden te testen, tenzij ze tekenen van de ziekte vertonen. Het laboratorium kan de VU ‘ s in die jonge familieleden identificeren, maar ze kunnen te jong zijn om te zeggen of ze het fenotype zullen ontwikkelen. In deze situaties, het testen van jongere familieleden zal geen bewijs voor herclassificatie,” scheit beschreven.

in sommige gevallen is niet voldoende informatie bekend over het gen zelf. “Genen van onzekere betekenis hebben nog meer bewijs nodig om een ziekte gen associatie aan te tonen. Dit kan afkomstig zijn van extra families of van functionele studies, enz.”, Vervolgde Schleit, maar benadrukte dat herclassificatie in veel gevallen gewoon nog niet mogelijk is.

” soms is het gewoon een kwestie van wachten. Na verloop van tijd kan nieuw bewijs worden ontdekt dat herclassificatie ondersteunt.”

Concrete voordelen van herclassificatie naar de genetische gemeenschap: “Transparantie in de rapportage is uiterst belangrijk”

voor de accumulatie van kennis is het belangrijk dat de academische wereld, gezondheidsinstellingen en het bedrijfsleven samenwerken en samenwerken om genetische gegevens te rapporteren en functionele studies af te ronden. Scheit geeft een voorbeeld van het jph2 gen. Varianten in dit gen werden vaak geclassificeerd als VUSs toe te schrijven aan een onvoldoende begrip van de rol van het gen in hartziekte. Een recent rapport waarin de segregatie van JPH2-varianten met hypertrofische cardiomyopathie in zes families wordt beschreven, maakt het nu mogelijk om varianten opnieuw te classificeren van VU ‘ s naar waarschijnlijk pathogeen en verder naar pathogeen. 1

” In de studie van Vanninen et al. de samenwerking tussen patiëntenzorg, onderzoek en het diagnostisch laboratorium maakte het mogelijk om een diepgaande analyse van de klinische geschiedenis van de patiënten en hun families te combineren met hun genetische testresultaten.”

concluderend was scheit van mening dat transparantie in de rapportage uiterst belangrijk is om herclassificatie mogelijk te maken.

“laboratoria moeten gedetailleerde interpretaties geven waarin alle gegevens worden weergegeven die zijn gebruikt om een gerapporteerde variant(en) te classificeren, of technische beperkingen die in de tests kunnen worden opgenomen. Op die manier is het makkelijker om een oogje in het zeil te houden voor nieuwe relevante publicaties voor de variant of het gen, of zelfs contact op te nemen met een onderzoeker die dat gen of de aandoening bestudeert,” zei scheit.

indien geluk, kan een dergelijke samenwerking leiden tot verdere, klinisch impactvolle onderzoeken.