Wakefulness wordt geproduceerd door een complexe interactie tussen meerdere neurotransmittersystemen die ontstaan in de hersenstam en opstijgen via de middenhersenen, hypothalamus, thalamus en basale voorhersenen. De posterieure hypothalamus speelt een sleutelrol in het behoud van de corticale activering die ten grondslag ligt aan waakzaamheid. Verschillende systemen die ontstaan in dit deel van de hersenen controleren de verschuiving van waakzaamheid naar slaap en slaap naar waakzaamheid. Histamine neuronen in de tuberomammillaire kern en nabijgelegen aangrenzende posterior hypothalamus project aan de gehele hersenen en zijn het meest wake-selectieve systeem tot nu toe geïdentificeerd in de hersenen. Een ander belangrijk systeem is dat van de orexinen (ook bekend als hypocretinen) projecterende neuronen. Deze bestaan in gebieden die aan histamine neuronen grenzen en als hen Project wijd aan de meeste hersenengebieden en associëren met opwinding. Orexinedeficiëntie is geïdentificeerd als verantwoordelijk voor narcolepsie.

onderzoek suggereert dat orexine en histamine neuronen een aparte, maar complementaire rol spelen bij het controleren van waakzaamheid, waarbij orexin meer betrokken is bij wakend gedrag en histamine met cognitie en activering van corticale EEG.

Er is gesuggereerd dat de foetus niet wakker is, met waakzaamheid bij de pasgeborene als gevolg van de stress bij de geboorte en de bijbehorende activering van de locus coeruleus.