3.5. Analyse

deze studie beoordeelde 548 papers waarvan 56 voldeden aan de onderzoekscriteria. We vonden dat de wash-out duur tussen de studies varieerde van 4-5 dagen tot 8 weken. Zeven van de zesenvijftig artikelen hadden een wash-out duur van minder dan 4 weken, variërend tussen 4-5 dagen en 3 weken. Hun jaar van publicatie varieerde tussen 1996 en 2015, wat geen duidelijke standaardduur van wash-out van PGA in de setting van klinische studies aantoont. De gemiddelde wash-out periode in de beoordeelde artikelen was 4,56 (±1,25) weken, met de mediaan en modus beide 4 weken (Figuur 3).

uit onze Analyse van acht artikelen bleek dat het verschil tussen baseline IOD (voorbehandeling) en postwashout IOD statistisch significant was in slechts 3 studies. Aung et al. stopte met monotherapie PGA voordat werd gestart met een crossover-onderzoek met zowel unoprostone als latanoprost. Sit et al. een heterogene groep patiënten (sommige niet eerder behandeld en anderen die eerder behandeld waren) werd weggespoeld en daarna alleen gedurende 4 weken met travoprost toegediend. Deze deelnemers werden 41-63 uur uitgewassen, waarna hun IOP opnieuw werd gemeten. Ondertussen toonden de bevindingen van Kobayashi en collega ‘ s aan dat na 4 weken staken van latanoprost bij patiënten die bètablokkers en brinzolamide bleven gebruiken geen verwachte toename van 25-33% van de IOD vóór behandeling, maar slechts een toename van 15,4% van de uitgangswaarde van de IOD. Zoals verwacht keerde de IOD niet terug naar de uitgangswaarde aangezien patiënten ten minste één andere IOD-verlagende medicatie bleven gebruiken.

de rest van de geanalyseerde onderzoeken liet geen statistisch significant effect zien. Larsson et al. toonde aan dat therapienaïeve OHT-patiënten die gedurende 4 weken met latanoprost werden behandeld en daarna gedurende 4 weken waren weggespoeld, terugkeerden naar hun IOPs van voor de behandeling. Linden et al. gevonden dat bij patiënten behandeld met monotherapie latanoprost gedurende ten minste 6 maanden, met de meeste langer dan 1 jaar, er een significant lagere IOD van 1,3 mmHg in vergelijking met baseline metingen na een 14-daagse wash-out periode. Sehi et al. analyseerde de resultaten van een cohort patiënten. Een vier weken durende wash-out vertoonde een IOD van 18,0 mmHg, wat lager was dan de onbehandelde uitgangswaarde van 18,8 mmHg. Stewart et al. had een open-label beoordeling van een vier weken durende latanoprost wash-out bij patiënten die eerder waren behandeld met verschillende klassen van IOD-verlagende geneesmiddelen. Er waren onvoldoende gegevens in de gepubliceerde gegevens om specifieke conclusies te trekken met betrekking tot de wash-outduur. Tot slot, Walters et al. er werd gekeken naar het staken van de PGA gedurende 4 weken bij patiënten die eerder werden behandeld met IOD-verlagende medicatie en er werd geen statistisch significante verandering gevonden na wash-out. Alle deelnemers hadden al gestopt met andere oculaire medicijnen voorafgaand aan de studie.

in een prospectieve analyse van 603 patiënten toonden Jampel en collega ‘ s aan dat de IOD-veranderingen veroorzaakt door het verwijderen van een geneesmiddel significant minder waren dan de historisch gerapporteerde maximale IOD-veranderingen waargenomen in gepubliceerde monotherapie-onderzoeken, na stopzetting van een tweede of derde medicatieklasse . Deze bevinding benadrukt de complexiteit van het begrijpen van de ware IOP effecten van single-agent wash-out in klinische settings waar patiënten onderworpen zijn aan meerdere drug klassen.

van de vijf artikelen in de meta-analyse toonden alle artikelen behalve Kobayashi een terugkeer naar de baseline IOD na een wash-out van 3 of 4 weken. Deelnemers aan de studie door Kobayashi voortgezet met hun andere intraoculaire geneesmiddelen, terwijl de andere studies hadden deelnemers stoppen met hun vorige druppels voor de start van elke studie . Stewart et al. waren de eersten om te identificeren dat er een variatie kan zijn in de tijd om terug te keren naar baseline IOD na wash-out bij personen die behandeld worden met latanoprost. Bovendien toonden ze aan dat het wash-out effect langer is dan dat van brimonidine. Zij concludeerden dat latanoprost wash-out periodes waren vaak langer dan 4 weken (Stewart et al. 2000).

in een open-label pilotstudie toonden Dubiner en collega ‘ s aan dat travoprost blijvende IOD-verlagende effecten kan hebben, zelfs tot 84 uur na de eerste toediening. Vervolgens bestudeerden zij 34 patiënten met openkamerhoekglaucoom en concludeerden zij dat IOD-verlagende effecten werden vastgesteld tot 44 uur na het gebruik van travoprost-druppels . Sit en collega ‘ s toonden ook aan dat de IOD-verlaging van travoprost tot 63 uur na de laatste dosis bleef aanhouden , terwijl Kurtz en Shemesh constateerden dat bij een bepaalde groep van 20 OHT-patiënten de toediening van latanoprost eenmaal per week niet minder gunstig was dan het dagelijks gebruik van de medicatie. Hun resultaten waren niet statistisch verschillend tot 3 maanden follow-up .

4. Discussie

Meta-analyse van bestaande literatuur toonde aan dat na wash-out de IOD terugkeerde naar de uitgangswaarden, met een maximale IOD-reductie van 17% (IOPR%) ten opzichte van de uitgangswaarde 4 weken na wash-out. Van de acht artikelen die aan de onderzoekscriteria voldeden, was het verschil tussen baseline IOD (voorbehandeling) en postwashout IOD statistisch significant in slechts 3 onderzoeken . Een 4 weken durende stopzetting van latanoprost bij patiënten die bètablokkers en brinzolamide bleven gebruiken, vertoonde geen verwachte toename van 25-33% van de IOD vóór de behandeling, maar slechts een toename van 15,4% van de uitgangswaarde van de IOD. Zoals verwacht keerde de IOD niet terug naar de uitgangswaarde, aangezien patiënten ten minste één ander IOD-verlagend geneesmiddel bleven gebruiken. Dit suggereert dat de effectiviteit van PGA ‘ s niet zo hoog is als verwacht, vooral in de setting van het gebruik van meerdere drugsklassen (Stewart et al. 2000). Het is ook mogelijk dat volledige responders, partiële responders en non-responders op de PGA-geneesmiddelklasse werden samengevoegd in deze onderzoeken, hetgeen de gemiddelde IOD-waarden niet adequaat zouden weergeven.

uit de analyse blijkt dat er geen standaard is voor PGA wash-out in gerapporteerde studies, hoewel 4 weken de meest voorkomende periode lijken te zijn. Uit de analyse blijkt ook dat de verschillende leden van de PGA-klasse kunnen verschillen in de duur van hun werkzaamheid na wash-out, waarbij sommige patiënten aanhoudende effecten hebben op alle PGA-medicijnen. Als ongepaste wash-out wordt uitgevoerd, kunnen aanhoudende effecten van een PGA-geneesmiddel de conclusies met betrekking tot latere IOD-verlagende interventies beïnvloeden. Als voorbeeld, minimaal invasieve glaucoom chirurgie (MIGS) worden voorgesteld als een behandelingsoptie om afhankelijkheid van medische therapie te verminderen. Aanhoudende IOD-effecten na een onvoldoende wash-outperiode kunnen de waarneming van het werkelijke IOD-verlagende effect van MIG ‘ s voorkomen. Dit is niet alleen relevant met betrekking tot mogelijke foutieve conclusies uit klinische onderzoeken met MIGS, maar kan ook leiden tot een valse zekerheid van de werkzaamheid van MIGS in de klinische setting, wat resulteert in onvoldoende monitoring na een operatie.

het onderzoek naar oculaire hypertensie toonde aan dat bijna 40% van de patiënten ten minste twee IOD-verlagende geneesmiddelen moest gebruiken om de beoogde IOD te bereiken . Als zodanig, een groot deel van glaucoom en OHT patiënten zijn op meerdere drug klassen om IOD te controleren. De bevindingen van Jampel et al. benadruk de complexiteit van de interacties van de IOD-verlagende middelen wanneer deze in combinatie worden gebruikt .

de aanhoudende IOD-verlagende effecten na een onvoldoende wash-out kunnen ook van invloed zijn op klinische studies die bedoeld zijn om nieuwe geneesmiddelen en/of hulpmiddelen te evalueren. In klinische studies die zijn ontworpen om de werkzaamheid van een nieuwe IOD-verlagende strategie te bestuderen, zouden behandelingsnaïeve patiënten de voorkeur krijgen om de verstorende effecten van andere huidige of eerdere interventies te vermijden. De resultaten van deze meta-analyse toonden een gebrek aan dergelijke studies. Alleen Larsson et al. bestudeerde behandelingsnaïeve deelnemers, met Sit et al. kijken naar een mix van behandelingsnaïeve en eerder behandelde patiënten. Zonder een grondig begrip van de impact van vorige en huidige topische antiglaucoom medicijngebruik, is het niet mogelijk om de ware doeltreffendheid van adjuvante medicijnen, SLT, en/of chirurgische ingrepen zoals cataractextractie met of zonder MIGS te meten.

Dit overzicht werd beperkt door het aantal beschikbare studies met gepubliceerde gegevens. Slechts vijf studies hadden wash-out IOP als belangrijkste resultaat gemeten, met slechts één studie die gegevens publiceerde die voor PGAs konden worden geanalyseerd. De meerderheid van de studies was cross-over studies die een stopzettingsperiode omvatten.

een andere beperking was de aanzienlijke mate van heterogeniteit tussen de vijf studies die het effect van wash-out op IOP onderzocht. Dit weerspiegelde verschillende studiepopulaties, Demografie, inclusie/uitsluiting criteria, studielocatie, wash-out techniek, chirurg ervaring, beschikbare faciliteiten om wash-out uit te voeren, percentages van complicaties, het jaar wash-out werd uitgevoerd, en het jaar van de studie werd uitgevoerd. Van belang is dat er intra-rater en inter-rater IOP-meetverschillen tussen de verschillende studies kunnen bestaan. Random-effect berekeningen toonden een nietszeggend gecontroleerde en verlaagde IOD na wash-out van latanoprost.

In deze meta-analyse werd de Downs-en zwarte checklist gebruikt om de kwaliteit van de opgenomen studies te beoordelen. Hieruit bleek een significante variatie in kwaliteitsscore, waarbij studies van hoge, gemiddelde en slechte kwaliteit werden gemeld. Aangezien er echter slechts vijf studies beschikbaar waren voor analyse, werden alle opgenomen. Dit is een erkende maar noodzakelijke beperking als gevolg van de weinige klinische studies die momenteel beschikbaar zijn. Meta-analyse van RCT ‘ s wordt beïnvloed door inherente vooroordelen in de opgenomen artikelen . Bijvoorbeeld, een veelheid van andere factoren zoals niveau van onderwijs, etniciteit, inkomensstatus, sociaaleconomische status, eerdere oculaire en niet-oculaire operaties, familiegeschiedenis, andere oculaire en niet-oculaire ziekten, preoperatieve en postoperatieve medicijnen, aantal medicijnen en comorbiditeiten (bijv., hoge bloeddruk, diabetes, beroerte, hartaandoeningen, enz.) kunnen de schattingen in de oorspronkelijke studies beïnvloeden.

de resultaten van deze kwantitatieve synthese van de momenteel beschikbare literatuur suggereren dat er meer studies moeten worden gerapporteerd om een beter inzicht te krijgen in de optimale rol van wash-out in IOD-behandeling en topische behandeling van glaucoommedicatie. Wash-out periodes van medicijnen zijn belangrijk voor patiënten, onderzoekers, en artsen. Nauwkeurige dosering is essentieel voor het handhaven van de IOD om de progressie van glaucomateuze veranderingen te vertragen of te stoppen. Artsen moeten weten hoe vaak ze medicijnen moeten voorschrijven, of het veilig is om te stoppen met één klasse en om begeleiding te hebben wanneer het passend is om de behandeling helemaal te stoppen. Onderzoekers, aan de andere kant, moeten de effecten van IOD-verlagende middelen kennen bij het onderzoeken van nieuwe therapieën of chirurgische procedures en apparaten. Als het aanhoudende effect van prostaglandine-analogen op de IOD niet bekend is, kunnen de baseline IOD-metingen niet nauwkeurig worden bepaald bij patiënten die eerder met deze geneesmiddelklasse zijn behandeld.

deze meta-analyse toont aan dat er zeer weinig gepubliceerd bewijs bestaat dat de wash-out effecten van prostaglandine geneesmiddelen op de intraoculaire druk beschrijft. De meeste beschikbare gegevens zijn retrospectief en verward door heterogeniteit als gevolg van blootstelling aan meerdere geneesmiddelklassen. Verder worden verstorende factoren zoals de phakische toestand en eerdere lasertrabeculoplastie zelden aangepakt. Het accepteren van deze beperkingen, vier weken kan een voldoende wash-out periode voor veel patiënten die zijn onderworpen aan meerdere medicamenteuze therapie. Het bewijs is echter niet overtuigend en onvoldoende om op alle patiënten van toepassing te zijn. Om dit hiaat in kennis aan te pakken, kan worden overwogen om een prospectieve, gemaskerde studie uit te voeren die specifiek is ontworpen om de wash-out periode voor patiënten op monotherapie prostaglandine medicijnen te bepalen. Dit zal nuttig zijn als leidraad voor zowel artsen als onderzoekers over wanneer en hoe de effecten van adjuvante therapieën bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan eerstelijnsbehandeling met prostaglandine moeten worden beoordeeld.

belangenconflicten

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.