Inleiding

stoornissen in serumcalciumconcentratie zijn frequente voorvallen in de klinische praktijk. Nog frequenter zijn de stoornissen in de calciumbalans die optreden bij een grote verscheidenheid aan ziekten of pathologische aandoeningen. Terwijl het echter gemakkelijk is om serumcalciumconcentraties te meten, is het veel moeilijker om de calciumbalans en het calciumgehalte van het lichaam te meten; daarom worden veel clinici verleid om de status van calciumbalans te evalueren aan de hand van de waarde van de serumcalciumconcentratie. Zoals uitgelegd in dit overzicht, is het niet alleen onmogelijk om calciumbalans te voorspellen op basis van serumcalcium, maar dit kan leiden tot onvoldoende en soms schadelijke beslissingen voor de patiënt.

calciummetabolisme bij gezonde volwassenen

het lichaam van een gezonde volwassene bevat ∼25 000 mmol (∼1 kg) calcium, waarvan>99% deel uitmaakt van de minerale component van het bot en<1% (∼20 mmol) in het ECF zit. Het calcium homeostatische systeem richt zich niet zozeer op het totale calciumgehalte in het lichaam, maar eerder op de concentratie van ECF calcium. In een gegeven gezond individu is deze waarde opmerkelijk stabiel in de tijd, en wijkt nooit af met >2% van zijn instelpunt . Onder normale omstandigheden worden zowel de ECF-calciumconcentratie als het lichaamscalciumgehalte op vaste waarden gehouden; onder pathologische omstandigheden kan het behoud van de ECF-calciumconcentratie echter een verandering in de calciumbalans en het lichaamscalciumgehalte vereisen.

Calciumfluxen bij normale volwassenen

drie organen kunnen calciumbewegingen in of uit de ECF veroorzaken: de darm, het bot en de nier. Intestinale calciumabsorptie na een maaltijd draagt echter niet bij aan het behoud van het serumcalcium op het ingestelde punt. Integendeel, het induceert een voorbijgaande verhoging van het serumcalcium. Niettemin zijn een adequate calciumopname via de voeding en een normale opname van calcium in de darmen essentieel om een normale calciumbalans en normale botopslagwaarden te handhaven. Op westerse diëten daalt het faecale verlies als gevolg van niet-gereabsorbeerde intestinale vloeistof calcium nooit onder ∼150 mg (3,75 mmol) per dag en het urineverlies nooit onder ∼100 mg (2,5 mmol) per dag. Vanwege dergelijke significante verplichte verliezen is de minimale calciumbehoefte in de voeding, gebaseerd op evenwichtsstudies bij normale proefpersonen, ∼600 mg (15 mmol) per dag .

de ECF-calciumconcentratie is in nuchtere toestand afhankelijk van een hoeveelheid calcium die uit het bot vrijkomt en overeenkomt met het verplichte verlies van calcium in de urine. Wanneer de calciumopname via de voeding onvoldoende is (<600 mg/dag bij jongvolwassenen) en/of de calciumabsorptie in de darm abnormaal is, kan de serumcalciumspiegel alleen stabiel worden gehouden ten koste van een geleidelijke depletie van de calciumvoorraden in de botten. Een dagelijkse calciumopname van ≤400 mg (10 mmol) resulteert bijvoorbeeld elke dag in een verlies van 1-4 mmol (40-160 mg) calcium uit het lichaam . Dus, hoewel intestinale calciumabsorptie de serumcalciumspiegels niet reguleert, biedt het de calcium die nodig is om de botcalciummassa binnen het normale bereik te houden: het calcium dat verloren gaat in de nuchtere toestand wordt vervangen door absorptie van een identieke hoeveelheid calcium uit het darmlumen. Bijgevolg is bij gezonde personen die hun groei hebben voltooid, en met uitzondering van zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, wanneer de calciumopname via de voeding en de opname van calcium in de darm normaal zijn, de hoeveelheid calcium die in de urine wordt uitgescheiden gelijk aan de netto hoeveelheid die door de darm wordt geabsorbeerd.

handhaving van het serumcalcium op zijn evenwichtswaarde

de regulering van het serumcalcium impliceert mechanismen die het calciumgehalte op zijn instelpunt houden en mechanismen die afwijkingen ten opzichte van het instelpunt corrigeren.

bot en nier zijn de twee organen die het serumcalciumgehalte in nuchtere toestand bepalen. Om de serumcalciumspiegels onder deze aandoening constant te houden, geeft het bot een hoeveelheid calcium af die identiek is aan de hoeveelheid die gedurende een bepaalde periode in de urine wordt uitgescheiden. Het calcium evenwichtsniveau (instelpunt) is de waarde waarvoor de netto calciumtoevoer, van de botpoel naar het extracellulaire compartiment, overeenkomt met de netto uitstroom, van het extracellulaire compartiment naar de urine. Deze overeenkomst wordt voornamelijk bereikt door een adequate afgifte van parathyroïdhormoon (PTH) dat de afgifte van calcium uit botweefsel verhoogt en het nierverlies van calcium beperkt door een verhoging van de tubulaire reabsorptie van gefilterd calcium in de opgaande lus van Henle en in de distale tubulus .

belangrijk is dat dit systeem ook een efficiënt middel is om afwijkingen van het calciuminstelpunt te corrigeren. In nuchtere toestand neemt het serumcalcium meestal af tot onder het ingestelde punt, omdat calcium in de urine verloren gaat. De bijschildklieren reageren onmiddellijk door grotere hoeveelheden PTH vrij te geven, wat op zijn beurt de afgifte van calcium uit botweefsel en de reabsorptie van calcium uit de niertubulus stimuleert, waardoor het serumcalcium kan terugkeren naar het ingestelde punt. De afgifte van botcalcium is snel, van duidelijke amplitude, maar van beperkte capaciteit omdat alleen oppervlakkige botlagen worden verondersteld te zijn betrokken. Deze eigenschappen zijn zeer geschikt voor de snelle correctie van serumcalciumspiegels . Calcium release verschilt van bot remodellering, die nauwe koppeling tussen synthese van organische bot matrix door osteoblasten en vernietiging van volwassen bot door osteoclasten impliceert: op de schaal van het gehele skelet, en op een bepaald punt in de tijd onder normale omstandigheden, is de hoeveelheid nieuw gevormd bot gelijk aan de hoeveelheid vernietigd bot. Het remodelleren van het bot leidt dus niet tot een netto instroom van calcium uit de botpoel naar het extracellulaire compartiment en helpt daarom niet om het serumcalciumgehalte op het ingestelde punt te handhaven. Tot slot, bot remodellering is een langzaam proces van beperkte amplitude maar aanzienlijke capaciteit, omdat het mogelijk het hele skelet.

omgekeerd vermindert een stijging van het serumcalcium de secretie van PTH, wat leidt tot een vermindering van de hoeveelheden calcium die vrijkomen uit het bot en opnieuw worden geabsorbeerd in de nieren en, ten slotte, tot de normalisatie van het serumcalcium.

mechanismen die ten grondslag liggen aan afwijkingen in serumcalcium

zoals hierboven aangegeven, hangt de evenwichtswaarde van ECF-calcium af van de balans tussen de hoeveelheid calcium die in de ECF terechtkomt (voornamelijk uit het bot) en de hoeveelheid calcium die de ECF verlaat (in de urine). Bijgevolg kan een verhoging van de ECF-calciumwaarde het gevolg zijn van (I) een afname van het vermogen van de nier om calcium in de ECF uit te scheiden, waarbij de hoeveelheid calcium in de ECF normaal of licht verhoogd is en (ii) een toename van de instroom van calcium in ECF van voldoende omvang om het vermogen van de nier om de vereiste hoeveelheid calcium in de urine uit te scheiden te overweldigen.

schematisch is de eerste aandoening typerend voor calciumstoornissen die verband houden met een primaire verandering in PTH-secretie (primaire hyperparathyreoïdie, familiale goedaardige hypercalciëmie). Onder deze aandoening is de belangrijkste determinant van de verandering in de ECF-calciumconcentratie de toename van de renale tubulaire calciumreabsorptie . De tweede aandoening laat zien wat er gebeurt bij patiënten met maligniteitsgerelateerde hypercalciëmie bij wie een verhoogde netto-afgifte van calcium in het bot de belangrijkste determinant is van hypercalciëmie. De toename van de netto botresorptie kan zeer ernstig zijn en verantwoordelijk zijn voor een belangrijke toename van de serumcalciumconcentratie. Gewoonlijk wordt een serumcalciumconcentratie > 3.5 mmol/l wijst meer op maligniteit dan op een bijschildklieraandoening, waarbij deze laatste aandoening meestal verantwoordelijk is voor lichte tot matige hypercalciëmie.

ECF-calciumconcentratie is niet afhankelijk van de calciumbalans

uit wat hierboven is beschreven, blijkt dat ECF-calciumconcentratie en calciumbalans (of lichaamscalciumgehalte) grotendeels onafhankelijke variabelen zijn. Ten minste twee redenen kunnen deze onafhankelijkheid verklaren.

de eerste is dat intestinale calciumtoevoer niet de evenwichts-ECF-calciumconcentratie bepaalt, maar een zeer belangrijke determinant is van de calciumbalans en het calciumgehalte in het lichaam (bot). In feite wordt elk defect in de netto intestinale calciumtoevoer in ECF geassocieerd met een negatieve calciumbalans die, indien aanhoudend, verantwoordelijk kan zijn voor een significant en meetbaar verlies in het calciumgehalte van het bot (en dus het lichaam). Omgekeerd kan een toename in calciumopname en intestinale calciumtoevoer de calciumbalans positief maken en een beschermende werking uitoefenen op het minerale botgehalte. Vele gerandomiseerde klinische studies hebben het effect van een verhoging van calciuminname bij patiënten met postmenopauzale osteoporose beoordeeld (beoordeeld in ). Het resultaat van deze studies is eenduidig: een verhoogde calciumopname kan het gehalte aan botmineralen op peil houden, in tegenstelling tot wat wordt waargenomen bij controlepersonen van dezelfde leeftijd bij wie het gehalte aan botmineralen gestaag afneemt. Met andere woorden, de toename van de calciumopname veroorzaakt een relatief positieve calciumbalans. Het is vermeldenswaard dat de positieve balans optreedt zonder enige meetbare verandering in ECF-calciumconcentratie.

de tweede reden is dat botremodellering niet de evenwichts-ECF-calciumconcentratie bepaalt, terwijl het een belangrijke determinant is van het calciumgehalte in bot (en lichaam). Een goed voorbeeld is opnieuw postmenopauzale osteoporose: deze aandoening wordt onder andere gekenmerkt door een toename van botremodellering samen met een verlies van koppeling, waarbij botresorptie meer toeneemt dan botvorming. Als gevolg hiervan is een calciumverlies dat wordt geschat op 20-40 mg per dag (dat is 8-16 g per jaar) verantwoordelijk voor osteoporose. Er treedt echter geen consistente verandering op in de ECF-calciumconcentratie bij postmenopauzale vrouwen.

vele andere omstandigheden illustreren de onafhankelijkheid tussen veranderingen in ECF-calciumconcentratie en calciumbalans (Tabel 1). In overeenstemming met wat hierboven is vermeld, kunnen hoge of lage waarden van de serumcalciumconcentratie naast negatieve, nul of positieve waarden voor de calciumbalans bestaan. De toestand van de calciumbalans is duidelijk onvoorspelbaar door het loutere onderzoek van de ECF-calciumconcentratie.