discussie

spontane vaginale bevalling vereist sterke, gecoördineerde samentrekkingen van de baarmoeder om de foetus door het geboortekanaal te stuwen. In sommige gevallen kunnen contracties compressie van bloedvaten naar de baarmoeder veroorzaken. De episodische aard van dit proces zal waarschijnlijk leiden tot een keten van reperfusie–ischemie gebeurtenissen die resulteren in de generatie van ROS. Het menselijk myometrium produceert ROS, waarvan de niveaus tijdens de bevalling worden verhoogd (Zyrianov et al. 2003). Daarnaast is het menselijke myometrium begiftigd met enzymatische opruimingssystemen (SOD, CAT, glutathion peroxidase) die de potentieel destructieve effecten van ROS (Telfher et al. 1997, Matharoo-Ball & Khan 2003).

in deze studie hebben we de hypothese onderzocht dat ROS de contractiliteit van het menselijk myometrium beïnvloedt en dat dit kan bijdragen aan de verstoring van regelmatige gecoördineerde myometriumcontracties tijdens het proces van de bevalling. Voor zover wij weten is dit de eerste studie die de directe effecten van O2− anion en H2O2 op de contractiele eigenschappen van menselijk myometrium onderzoekt. Uit onze resultaten blijkt dat H2O2 een vermindering van de samentrekkingen van niet-arbeidsgebonden menselijk myometrium veroorzaakte, die aanzienlijk werd verminderd na toevoeging van CAT. Paradoxaal genoeg, Cherouny et al.(1989) met behulp van drachtige rat myometriumsegmenten geïllustreerd dat H2O2 verhoogde contractiliteit en dat dit effect gelijktijdig met verhoogde prostaglandine-F2a en-E2 release. De ongelijkheid tussen onze studie en die van Cherouny et al.(1989) kan worden verklaard door soortverschillen in de controle van myometriumfunctie, dracht en bevalling.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat H2O2 zijn effecten kan uitoefenen via vele cellulaire targets, waaronder membraanionenkanalen. Verhoogde I-niveaus die celdood veroorzaken zijn gekoppeld aan H2O2 die werkt op een niet-selectief kationkanaal in ratten CRI-G1 cellen (Herson et al. 1999). Echter, verhoogde I-niveaus, opgewekt door H2O2, kunnen ook bkca-kanalen activeren om ontspanning te bevorderen, zoals aangetoond in canine trachealis (Janssen et al. 2000). Bkca-kanalen worden uitgedrukt in hoge dichtheid in myometriumcellen en zijn belangrijke effectormoleculen die ontspanning bemiddelen. Onze observatie dat voorbehandeling van myometrium strips met 1 mM thee, een extracellulaire concentratie die specifiek blokkeert bkca kanalen (Khan et al. 1993), de H2O2-geïnduceerde relaxatie hints op de betrokkenheid van andere mechanismen niet overwonnen. Bij canine trachealis wordt aangenomen dat relaxaties die worden veroorzaakt door H2O2 en OH• via verschillende ionenkanaal subtypes werken (Janssen et al. 2000). Het is daarom mogelijk, dat de H2O2 gevolgen ontdekt in onze studie op dezelfde manier meer dan één bepaald Ros handelen om uteriene functie te wijzigen kan impliceren.

experimentele hypoxie is gekoppeld aan een vermindering van de kracht van myometriumcontracties, maar het is verre van duidelijk hoe en waarom baarmoedercontracties afnemen tijdens sommige arbeid. Hoewel ongetwijfeld gedeeltelijk te wijten aan de overmatige energiebehoefte van de baarmoeder om de arbeid te ondersteunen, evenals de kracht van de weeën, we veronderstelden dat cellulaire schade aan contractiele elementen, als gevolg van ROS-activiteit op spiercellen, zou interfereren met deze cascade. Onze eigen waarnemingen suggereren dat korte hypoxische beledigingen omkeerbaar verminderen de contractiele kracht van menselijke myometrium strips. Echter, langere blootstelling aan hypoxie (>40 min) resulteerde in afschaffing van myometriumcontracties (een Y Warren & R N Khan, ongepubliceerde waarnemingen) in overeenstemming met onze gegevens waaruit een afname van uteriene contractiliteit met O2− anion blijkt. Deze bevinding is ook in overeenstemming met een aantal studies die melding maken van gewijzigde contractiele eigenschappen in canine trachealis (Janssen et al. 2000), cavia trachea (Matyas et al. 2002) en het membraan van de rat (Callahan et al. 2001) gladde spieren. Het is significant dat de ontspanning die door O2− anion met gedialyseerde XO werd geproduceerd veel minder was dan die duidelijk was bij gebruik van niet-gedialyseerde XO en het belang van goede controles benadrukte. In tegenstelling, Masumoto et al.(1990) rapporteerde O2− geïnduceerde stijgingen in I in humaan myometrium. Ze veronderstelden dat dit zou vertalen naar verbeterde myometrium contractiliteit. Deze tegengestelde observaties kunnen echter worden verklaard door de verschillende technieken die worden gebruikt in de twee studies waar Masumoto et al.(1990) gebruikte digitale microscopie om de veranderingen in I concentraties te evalueren, terwijl de huidige studie de effecten van HX/XO direct op myometriumcontracties onderzocht. Masumoto et al.(1990) ook gebruikt enzymatisch verspreide cellen, vandaar is het moeilijk om deze bevindingen eenvoudig uit te breiden tot weefselstroken die waarschijnlijk intacte signalerende wegen hebben. Het is ook mogelijk dat endogeen O2-dismuteert spontaan tot H2O2. In tegenstelling tot ondoordringbaar O2− anion kruist H2O2 met relatief gemak biologische membranen, wat kan betekenen dat de acties van H2O2 op geïsoleerde cellen waarschijnlijk sneller zijn. Dit zou onze bevinding ondersteunen dat zowel H2O2 als O2-de myometriumfunctie aantasten. Het gebrek aan effect van SOD/CAT op het samentrekken van weefselstrips zonder HX/XO suggereert dat het antioxidatieve vermogen in onze myometriumpreparaten zeer effectief is bij het verwijderen van ROS. Dit wordt ondersteund door onze bevindingen dat menselijk myometrium hoge niveaus van Cu/Zn-SOD en CAT tot expressie brengt (Matharoo-Ball & Khan 2003).

wanneer de ROS-productie de afweercapaciteit van myometriumantioxidanten overschrijdt, kan oxidatieve stress optreden met daaruit voortvloeiende cellulaire disfunctie en weefselschade. De ernst van spiervermoeidheid tijdens langdurige arbeid wordt verergerd door de acties van ROS. Een van de schadelijke resultaten van Ros-schade, lipideperoxidatie, resulteert in veranderde membraanvochtigheid en lokale membraanverstoring van de lipide bilayer die inheemse signaleringsnetwerken kan verstoren, waardoor de spierfunctie nadelig wordt beïnvloed. Een beter begrip van de fysiologische routes die Ros-gemedieerde effecten op uteriene contractiliteit moduleren zal helpen bij het definiëren van de complexe processen die ten grondslag liggen aan de bevalling (term en premature). Dit kan leiden tot nieuwe wetenschappelijke benaderingen om disfunctionele arbeid te beheren, mogelijk door de productie van ROS te beperken door het stimuleren van enzymatische of niet-enzymatische antioxidatieve routes.

concluderend wijzen de effecten van H2O2 en O2− anion op de contractiliteit van het myometrium op de complexe interacties die bestaan tussen Ros-signalering en controle van de spierfunctie in het drachtige humane myometrium. Het ontcijferen van de wegen waardoor deze oxidanten werken kan nieuwe therapeutische kansen in verloskunde verhogen.