Principestudie: verbeterde voedingsrichtlijnen voor vitamine D: toepassing van gegevens van individuele deelnemers (Meta-regressieanalyses op IPD-niveau)

vitamine D-deficiëntie wordt algemeen aanvaard als een bloedspiegel van 25-hydroxyvitamine D 25(OH) D minder dan 20 nanogrammen per milliliter (ng/mL) of 50 nanomolen per liter (nmol / L), een drempel die zowel door de Nationale Academies van Wetenschappen als door de endocriene samenleving wordt ondersteund. Net als bij andere vitaminen en mineralen, hebben overheidsinstanties aanbevelingen opgesteld voor de inname van vitamine D via de voeding om deficiëntie bij de algemene bevolking te voorkomen.

een dergelijke aanbeveling, opgesteld door de Nationale Academies van Wetenschappen, is de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) van 600 IE per dag voor zowel kinderen als volwassenen tot 70 jaar. De ADH vertegenwoordigt een niveau van inname verondersteld te voldoen aan de voedingsbehoefte van 97,5% van de bevolking. Als zodanig zouden vrijwel alle mensen hun bloedspiegels van 25(OH)D tot boven 20 ng/mL moeten kunnen verhogen door 600 IU vitamine D per dag te consumeren, hetzij uit voedsel of supplementen. Belangrijk is dat de studies die worden gebruikt om de ADH vast te stellen uitsluitend werden uitgevoerd in noordelijke regio ‘ s tijdens de wintermaanden om uit te sluiten dat blootstelling van de huid aan zonlicht bijdroeg aan vitamine D-eisen (omdat we natuurlijk vitamine D maken wanneer de huid wordt blootgesteld aan zonlicht of UVB-straling).

De Nationale Academies van Wetenschappen gebruikten een standaard meta-regressiebenadering om verschillende grote gerandomiseerde gecontroleerde studies te analyseren om hun vitamine D-aanbevelingen te bepalen. In wezen wordt de inname van vitamine D uitgezet op de x-as en worden 25 (OH) D-niveaus uitgezet op de y-as. Elk gegevenspunt vertegenwoordigt één studie, een gemiddelde waarde die alle individuen vertegenwoordigt. Hoewel deze benadering rekening houdt met variabiliteit tussen de studies, kan zij geen variabiliteit tussen de deelnemers opnemen, wat cruciaal is voor het schatten van individuele aanbevelingen.

als we in plaats daarvan elke deelnemer plotten die gebruikt wordt om de geplot gemiddelden in de standaard meta-regressie te bepalen, dan hebben we een meta-regressie gebaseerd op individuele participant data (IPD). Deze aanpak wordt beschouwd als de gouden standaard voor het aggregeren van gegevens, omdat het de publicatie en rapportage vertekeningen minimaliseert en gedetailleerde gegevenscontrole en verificatie mogelijk maakt. Het onderhavige onderzoek was een IPD-meta-regressie van verschillende grote gerandomiseerde gecontroleerde studies om het dosis-respons effect van vitamine D-inname op serum 25(OH)D-spiegels te bepalen en dit resultaat te vergelijken met dat verkregen met een standaard meta-regressie van dezelfde gegevens.

de huidige aanbevelingen voor vitamine D-inname werden geformuleerd met behulp van een standaard meta-regressieanalyse die naar groepsgemiddelden kijkt in plaats van naar individuen. Het gebruik van individuele deelnemer gegevens wordt beschouwd als de gouden standaard bij het aggregeren van gegevens, omdat het Inter-people variabiliteit, minimaliseert publicatie en rapportage vooroordelen, en zorgt voor gedetailleerde gegevens controle en verificatie. De onderzochte studie voerde een meta-regressie uit van verschillende gerandomiseerde gecontroleerde trials om de vitamine D-vereisten te bepalen met behulp van zowel standaardmethoden als individuele deelnemersgegevens.

wie en wat is onderzocht?

de onderzochte studie gebruikte vooraf gedefinieerde criteria die waren vastgesteld door de Nationale Academies van Wetenschappen om te zoeken naar geschikte gerandomiseerde gecontroleerde proeven die moesten worden geanalyseerd. Alle studies werden uitgevoerd bij gezonde mensen, nooit overschreden een aanvullende dosis van 2000 IE per dag, gebruikt vitamine D3 en niet vitamine D2, mits vitamine D alleen en niet met gelijktijdige toediening van calcium, werden uitgevoerd in November tot maart op relatief hoge breedtegraden (meer dan 49,5 graden), en duurde ten minste zes weken.

uiteindelijk verkregen de auteurs de ruwe gegevens voor zeven gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die voldeden aan hun toelatingscriteria, waaronder 23 behandelingsarmen en 882 deelnemers. De Nationale Academies van Wetenschappen gebruikten vijf van deze studies bij het bepalen van de ADH voor vitamine D, terwijl de twee meest recente werden gepubliceerd na.

De zeven studies werden geanalyseerd met behulp van zowel een IPD als een standaard meta-regressie om de hoeveelheid vitamine D te bepalen die nodig is om een 25(OH)D-status van meer dan 20 ng/mL te behouden bij 50% en 97,5% van de populatie. Deze waarden komen overeen met respectievelijk de geschatte gemiddelde behoefte van de Nationale Academies van Wetenschappen (ear) en de ADH. De gegevens werden gecorrigeerd voor leeftijd en baseline 25(OH)D-spiegels.

vier van de geïncludeerde onderzoeken werden uitsluitend bij volwassenen uitgevoerd en drie werden uitsluitend bij kinderen uitgevoerd. Om na te gaan of leeftijd van invloed is op de vitamine D-behoefte, werd een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd met uitsluitend gegevens uit de studies bij volwassenen (d.w.z. met uitzondering van studies bij kinderen). Daarnaast werden de volwassen onderzoeken geanalyseerd in een tweede gevoeligheidsanalyse die werd aangepast voor BMI om te bepalen of BMI de vitamine D-vereisten beïnvloedt.

de onderzochte studie analyseerde zeven gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en 882 deelnemers met gebruik van zowel een IPD als een standaard meta-regressie om de hoeveelheid vitamine D te bepalen die nodig is om een 25(OH)D-status van meer dan 20 ng/mL te behouden in 97,5% van de populatie. Alle studies voldeden aan vooraf vastgestelde toelatingscriteria die zijn vastgesteld door de Nationale Academies van Wetenschappen.

wat waren de bevindingen?

de IPD-meta-regressie(afgebeeld in Figuur 1) toonde aan dat 436 IE vitamine D nodig was voor de helft van de deelnemers om 25 (OH)D-spiegels van meer dan 20 ng/mL (EAR) te bereiken en dat 1044 IE nodig was voor 97,5% van de deelnemers om boven 20 ng/mL (ADH) te komen. In vergelijking resulteerde de standaard meta-regressie in een ADH van 568 IE. Er was geen significante invloed van BMI of leeftijd op de vitamine D-behoefte.

wat vertelt het onderzoek ons werkelijk?de hier besproken studie suggereert dat de huidige ADH voor vitamine D ernstig onderschat kan worden vanwege de keuze van de gegevens die door de Nationale Academies van Wetenschappen worden gebruikt. Het gebruik van de ruwe gegevens voor elke deelnemer uit zeven studies (IPD meta-regressie) resulteert in een ADH die 84% hoger is dan die verkregen met behulp van de gemiddelden van elke behandelingsarm uit dezelfde dataset (standaard meta-regressie).

de resultaten van deze studie onderstrepen het belang van de analyse van de bron van gegevens. Belangrijk is dat dit werk niet bedoeld was om de 25(OH)D-doelstellingen van de Nationale Academies van Wetenschappen aan de kaak te stellen of te bespreken, maar eerder om de discrepantie te illustreren tussen aanbevelingen die zijn afgeleid van verschillende soorten analyses. De ongelijkheid ontstaat, in de eerste plaats, uit het onvermogen van een standaard meta-regressie om rekening te houden met tussen-mensen variabiliteit—een probleem overwonnen met het gebruik van de IPD meta-regressie benadering.

IPD-analyses zijn niet zonder beperkingen. Het onderzochte onderzoek was voor een groot deel beperkt tot zeven gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken omdat ruwe gegevens voor andere in aanmerking komende onderzoeken niet beschikbaar waren. De beperkte beschikbaarheid van ruwe gegevens kan leiden tot bias in een IPD-analyse. Bovendien, het verkrijgen en analyseren van ruwe gegevens van andere onderzoekers is veel omslachtiger en resource-intensieve dan het gebruik van wat al is gepubliceerd. Samenwerking tussen onderzoekers en bundeling van middelen zullen zeker van groot belang zijn om IPD-analyses prominenter in het onderzoek te laten doorklinken.

de strikte inclusiecriteria die worden gebruikt om te bepalen welke studies voor analyse in aanmerking komen, vormen zowel een sterkte als een beperking van de onderzochte studie. Enerzijds resulteerden de strenge inclusiecriteria in zeer vergelijkbare en betrouwbare datasets die zonder significante heterogeniteit konden worden gecombineerd. Aan de andere kant beperkte zij het aantal datapunten voor analyse en de externe validiteit van de bevindingen in omstandigheden die afwijken van de inclusiecriteria. Zo moet voorzichtigheid worden betracht bij het afleiden van de vitamine D-behoefte in populaties die dichter bij de evenaar wonen, de behoefte tijdens de lente-en zomermaanden en de behoefte bij minder gezonde populaties. Bovendien, eisen kunnen verschillen afhankelijk van het feit of een aanvulling op vitamine D3 of D2.

de onderzochte studie suggereert dat het soort gegevens dat wordt gebruikt een diepgaande invloed heeft op de analyseresultaten. In dit geval resulteert het gebruik van een IPD-benadering in een ADH die 84% groter is dan die verkregen met een standaard meta-regressie, waarschijnlijk als gevolg van aanzienlijke variabiliteit tussen mensen die een standaard meta-regressie niet kan verklaren.

het grote plaatje

het vaststellen van nauwkeurige vitamine D-aanbevelingen in de voeding om deficiëntie te voorkomen is een voor de hand liggende zorg in een wereld waar veel mensen niet voldoende blootstelling aan zonlicht krijgen. Niet alleen besteden mensen minder tijd buiten, maar als ze buiten zijn ze bedekt met kleding. Bovendien hebben zorgen over UV-straling en huidbeschadiging geleid tot een te grote afhankelijkheid van zonnebrandcrème in tijden van extra blootstelling, zoals op het strand. Een zonnebrandcrème met een zonbeschermingsfactor van 15 absorbeert 99% van de UVB-straling en voorkomt volledig de synthese van vitamine D in de huid.er wordt geschat dat ongeveer een miljard mensen wereldwijd vitamine D deficiëntie hebben, waaronder 41,6% van de Amerikanen. Het is verleidelijk om te geloven dat de huidige voedingsaanbevelingen de schuld zijn, gezien het feit dat de studie bij de hand suggereerde dat ze de werkelijke behoeften aanzienlijk kunnen onderschatten als gevolg van de keuze van de gebruikte statistische methode. Echter, de gemiddelde vitamine D inname niveaus van voedingsmiddelen en supplementen (geschetst in Figuur 2) hebben een gecombineerde variëren van ongeveer 200 tot 400 IU per dag onder Amerikanen in de leeftijd van 1-70 jaar, die ver onder de huidige ADH van 600 IU.

deze discussie draait om het voorkomen van vitamine D-deficiëntie, maar er is een overvloed aan literatuur die suggereert dat hogere niveaus nodig zijn om de volledige biologische activiteit van vitamine D af te leiden.de endocriene samenleving heeft gesuggereerd dat 25(OH)D-niveaus tussen 30 en 40 ng/mL ideaal zijn en zelfs het niet-deficiënte bereik van 20-30 ng/mL als “onvoldoende” geclassificeerd.”Zoals besproken in NERD #7, waarbij de ‘D’ in de dood, observationele onderzoek suggereert dat de laagste niveaus van cardiovasculaire en alle-oorzaak mortaliteit optreden rond de 30-40 ng/mL bereik.

ervoor zorgen dat mensen voldoende vitamine D verkrijgen, van nature of via het dieet, is een wereldwijde uitdaging met een wijdverbreid potentieel voor het beïnvloeden van de gezondheid, aangezien vitamine D betrokken is geweest bij tal van chronische ziekten en ongunstige gezondheidsomstandigheden, waaronder depressie, infecties, astma, hypertensie, hart-en vaatziekten, auto-immuunziekten, spierzwakte, osteoporose en kanker. Toch, als mensen moeite hebben om de huidige ADH voor vitamine D te verkrijgen, dan is het erkennen dat het kan worden onderschat een somber beeld schetst. Zeker, een grotere inspanning om de bevolking te informeren over het belang van vitamine D en blootstelling aan de zon zal nodig zijn.

een miljard mensen wereldwijd en 40% van de Amerikaanse bevolking heeft vitamine D-deficiëntie, met een duidelijke meerderheid die moeite heeft om te voldoen aan de huidige ADH voor vitamine D-inname. Erkennen dat de huidige ADH kan worden onderschat, is alleen maar om het belang van meer publieke voorlichting over vitamine D en blootstelling aan de zon te benadrukken. Bovendien kan een optimale gezondheid een vitamine D-status 1 vereisen.5 tot 2 keer groter dan de huidige doelstelling van 20 ng/mL, hoewel er nog steeds onzekerheid bestaat over wat “optimale” niveaus zijn.

Frequently Asked Questions

Q. zijn de vitamine D-behoeften anders wanneer vitamine D2 wordt aangevuld?

een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies waarbij de twee werden vergeleken, toonde aan dat vitamine D3 effectiever was in het verhogen van serum 25(OH)D-spiegels dan vitamine D2. Er waren echter significante verschillen tussen de studies die niet konden worden onderzocht vanwege het schaarse aantal geïncludeerde studies (slechts zeven). Bovendien bleek bij analyse van de onderzoeken volgens hun doseringsschema dat vitamine D3 alleen superieur was aan D2 wanneer het werd aangevuld als een sporadische bolus en niet wanneer het dagelijks werd aangevuld.

recenter werd een gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd om de mediërende variabelen van effectieve vitamine D2-en D3-suppletie te bepalen. Deze vrij grote studie van 279 volwassenen gerandomiseerd aan acht verschillende supplementregimes toonde aan dat vitamine D3 minder effectief was dan D2 bij het verhogen van 25 (OH) D niveaus wanneer dagelijks aangevuld, maar effectiever wanneer aangevuld als een bolus twee of vier keer per week.

samen wijzen deze studies erop dat de behoefte kan verschillen afhankelijk van het type vitamine D dat wordt aangevuld. Vitamine D3 is het meest effectief bij het verhogen van 25 (OH)D wanneer het wordt geconsumeerd in minder frequente, grotere doses, terwijl vitamine D2 het best wordt ingenomen in kleinere dagelijkse toewijzingen. Toch kon men eenvoudig de dosis aanpassen om te passen welk supplement timing protocol ze verkiezen en kan vasthouden.

Wat moet ik weten?

De National Academies of Sciences gebruikten een standaard meta-regressieanalyse van verschillende grote gerandomiseerde gecontroleerde studies om de ADH voor vitamine D te bepalen.een standaard meta-regressie is uitsluitend gebaseerd op de gemiddelden van individuen uit elke behandelingsarm in plaats van op de gegevens van elk individu, wat betekent dat ze de variabiliteit tussen-studie maar niet tussen-mensen variabiliteit kunnen verklaren. Het gebruik van individuele participant data (IPD) in plaats van groepsgemiddelden wordt beschouwd als de gouden standaard bij het aggregeren van gegevens, omdat het Inter-people variabiliteit omvat, publicatie en rapportage vooroordelen minimaliseert, en zorgt voor gedetailleerde gegevens controle en verificatie.

in de onderzochte studie werd getracht de vitamine D ADH te vergelijken die werd verkregen bij het analyseren van dezelfde dataset met behulp van zowel standaard-als IPD-meta-regressieanalyses. Op basis van zeven gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en 882 deelnemers resulteerde de IPD-analyse in een ADH die 84% hoger was dan die verkregen met de standaard meta-regressie (1044 vs.568 IE om deficiëntie bij 97,5% van de populatie te voorkomen). De bevindingen van deze studie onderstrepen het belang van de bron van gegevens die worden geanalyseerd en suggereren dat de momenteel vastgestelde ADH van 600 IU ernstig kan worden onderschat.