Table I.

TopicalCold avoidance and physical protectionTopical steroids, class I or IIMupirocin 2% ointment for wound infectionsSystemicNifedipine ER 30mg/day, or diltiazem ER 30mg/dayPentoxifylline 400mg 3 times/dayHydroxychloroquine 6.0 to 6.5mg/kg IBWHydroxychloroquine + quinacrine 100mg dailyChloroquine <3.5mg/kg IBW +/- quinacrine 100mg dailyDapsone 50mg/dayPrednisone 0.5 to 0.75 mg/kg/dagmethotrexaat 5 tot 25 mg/weekmycofenolaatmofetil 2 tot 3 g/dag

optimale therapeutische aanpak voor deze ziekte

het behandelingsdoel van chilblain LE is het voorkomen van de ontwikkeling van nieuwe laesies en het versnellen van de genezing van huidige laesies, hopelijk om ongemak en littekenvorming te voorkomen. De beoordeling van de behandelingsrespons moet gericht zijn op verbetering van erytheem en actieve coëxistente dle-laesies. Vastgestelde dyspigmentatie en littekenvorming zal niet oplossen met de bovenstaande behandelingen, maar kan langzaam verbeteren na verloop van tijd. Cosmetica zoals Covermark en Dermablend kunnen worden gebruikt voor dyspigmentatie in cosmetisch gevoelige gebieden, zoals het gezicht.

koude en vochtige omgevingen moeten worden vermeden, en het gebruik van fysieke bescherming is van het grootste belang voor de preventie en behandeling van laesies. Over het algemeen is de behandeling moeilijk in chilblain lupus en niemand wordt superieur geacht. Bovendien, laesies hebben de neiging om persistent te zijn en langer duren om te reageren op Cle therapieën.

sigarettenrokers hebben een grotere kans om CLE en SLE te ontwikkelen en lijden aan een ernstigere ziekte. Antimalariamiddelen kunnen minder effectief zijn bij rokers, en rokers hebben meer kans op huidziekte die ongevoelig is voor alle therapieën. Dit geldt met name voor chilblain LE, gezien de effecten van roken op de vaatwandletsel. Als gevolg daarvan moeten alle patiënten met CLE en SLE worden geadviseerd over het stoppen met roken.

topische therapie

om te beginnen kunnen topische steroïden worden gestart als eerstelijnsbehandeling, met of zonder calcineurineremmers. Klasse I of II topische steroïden moeten worden geprobeerd bij patiënten met milde huidziekte voorafgaand aan het starten van systemische therapieën. Lagere steroïde steroïden kunnen worden gebruikt op het gezicht. Lokale calcineurineremmers kunnen ook effectief zijn en bieden een verminderd risico van telangiectasia ontwikkeling in vergelijking met lokale steroïden. Het combineren van topische steroïden en calcineurineremmers kan een extra voordeel bieden.

Open spleten komen vaak voor bij chilblain lupus en zijn vatbaar voor infectie. Het gebruik van actuele antibiotica, zoals Mupirocin 2% zalf, kan worden gebruikt.

calciumkanaalblokkers

bij systemische behandelingen kunnen calciumkanaalblokkers, zoals nifedipine XL 30 mg per dag, worden gebruikt om vasoconstrictie te minimaliseren. Deze dosis kan worden verhoogd tot 60 mg per dag in 4 tot 6 weken als de gevolgen onbevredigend zijn. Hoewel dit kleine doses calciumantagonisten zijn, is het nog steeds noodzakelijk de bloeddruk te controleren om symptomatische hypotensie te voorkomen. De uitgangswaarde van de bloeddruk moet worden gemeten vóór aanvang van de behandeling en herhaald in 2 tot 4 weken. Bij het stoppen van dit medicijn moet de dosis geleidelijk worden afgebouwd.

andere bijwerkingen zijn perifeer oedeem, hoofdpijn, duizeligheid en blozen; alle zijn het resultaat van het vaatverwijdende effect van calciumantagonisten. Minder vaak kunnen tandvleeshyperplasie, fotosensitiviteitsreacties en telangiectasieontwikkeling optreden. Veel van deze bijwerkingen kunnen worden behandeld door de dosis te verlagen.

Pentoxifylline

Pentoxifylline verlaagt de bloedviscositeit en verbetert de flexibiliteit van erytrocyten. Het is werkzaam geweest bij de behandeling van lokale chilblain lupus alleen of in combinatie met nifedipine. Een dosis van 400mg 3 tot 4 keer per dag wordt goed getolereerd, maar neemt typisch 2 tot 4 maanden voor een maximaal therapeutisch voordeel op te merken. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, gastro-intestinale (GI) overstuur en hoofdpijn. Het moet worden vermeden bij patiënten met een ernstige hartziekte en nierdisfunctie.

antimalariamiddelen

voor refractaire of uitgebreide laesies zijn andere systemische therapieën gerechtvaardigd. In vergelijking met andere Cle-laesies duurt het langer voordat antimalariamiddelen werkzaam zijn bij chilblain lupus, maar gezien het veiligheidsprofiel en frequente gelijktijdige dle-huidlaesies, moet het samen met calciumkanaalblokkers, met of zonder pentoxifylline, als eerstelijnsbehandeling worden geprobeerd. Antimalariamiddelen remmen de bloedplaatjesaggregatie en trombusvorming, waarvan wordt verondersteld bij te dragen aan hun werkingsmechanisme in chilblain lupus.

Hydroxychloroquine is de voorkeursbehandeling boven chloroquine gezien het lagere risico op oculaire toxiciteit. Typisch, hydroxychloroquine wordt gestart bij 200mg tot 400mg per dag. Om oculaire toxiciteit te vermijden, mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 6,5 mg/kg ideaal lichaamsgewicht (IBW) per dag. Het ideale lichaamsgewicht wordt als volgt berekend: 45,5 kg ( Gebruik 50 kg voor mannen) + 2,3 kg voor elke inch meer dan 5 voet; of 45,5 kg + 2,3 kg * (Lengte -60). Hoewel CLE zoals DLE typisch verdwijnt binnen 3 maanden na het starten van antimalariale therapie, kan chilblain lupus aanhouden. Dit mag niet worden beschouwd als falen van de behandeling van chilblain lupus.

antimalariamiddelen dienen gedurende ten minste 4 tot 5 maanden te worden gebruikt bij de behandeling van chilblain lupus voordat wordt vastgesteld dat deze niet effectief zijn. Echter, als de verbetering na 10 tot 12 weken niet bevredigend is, kan quinacrine 100 mg per dag worden toegevoegd. Quinacrine kan alleen worden verkregen bij een compounding apotheek. Het kan gele verkleuring van de huid veroorzaken. Als de combinatie van hydroxychloroquine en quinacrine niet effectief zijn, zijn twee opties (1) overschakelen naar chloroquine en quinacrine of (2) start dapson 50 mg per dag.

Chloroquine wordt gewoonlijk gestart met een dosis van 250 mg 5 tot 7 dagen per week en mag niet hoger zijn dan 3,5 mg / kg IBW per dag. Voor onderhoudstherapie dient de laagst mogelijke effectieve dosis te worden gebruikt. Antimalariamiddelen kunnen gedurende lange tijd veilig worden gebruikt.

dapson

dapson bleek in enkele gevallen effectief te zijn bij chilblain lupus. Een startdosis van 50mg per dag kan met 25mg wekelijks tot 150mg per dag worden verhoogd als laboratoriumtests het toelaten. Onderhoudsdoses zo laag als 50mg kunnen worden gebruikt zodra de ziekte stabiel is.

ernstige bijwerkingen zijn gerelateerd aan hematotoxiciteit en kunnen worden gezien als hemolytische anemie en/of methemoglobinemie. Beide zijn dosisafhankelijk en komen tot op zekere hoogte voor bij alle patiënten die dapsone gebruiken. Een glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) niveau moet worden getest in alle patiënten die worden overwogen voor dapson, als het risico van hemolytische anemie is significant verhoogd als er een tekort.

perifeer motorische neuropathie kan worden waargenomen en verdwijnt typisch volledig na dosisverlaging of stopzetting van het geneesmiddel. Agranulocytose is een ernstig, eigenaardig nadelig effect van dapson. Patiënten zullen normaal gesproken een 2G/dL daling in hemoglobine ervaren, maar grotere druppels van minder dan 10g/dL vereisen een aanpassing van de dosis. Patiënten kunnen een klinisch onbelangrijke daling van hun 02-verzadiging ervaren, die niet routinematig wordt gecontroleerd.

Baseline laboratoriumtesten omvatten CBC met differentiële, complete metabole panel (leverfunctietesten en nierfunctie), urineonderzoek en G6PD-spiegel. Tijdens elk bezoek beoordelen perifere motorische neuropathie, CBC met differentiële en LFTs (elke 1 week terwijl de dosis wordt verhoogd, vervolgens maandelijks gedurende 3 maanden, vervolgens elke 3 maanden).

als CLE niet reageert op eerstelijnsbehandeling, kan het gebruik van steroïdsparend immunosuppressivum noodzakelijk zijn. Er zijn echter weinig tot geen gegevens over het gebruik ervan in chilblain lupus. Voor ernstige ziekten en die gevallen die andere vormen van CLE en/of SLE hebben, kunnen deze middelen gerechtvaardigd zijn.

het gebruik van prednison in ernstige gevallen kan helpen bij een snelle verbetering, maar langdurig gebruik moet worden vermeden. De toevoeging van een steroid-sparende agent om steroid het afbouwen toe toe te staan is noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over welke immunosuppressieve modaliteit superieur is. Het duurt allemaal ongeveer 6 tot 1 weken voordat ze effect hebben in chilblain lupus. Van belang is dat antimalariamiddelen en calciumkanaalblokkers kunnen worden voortgezet, in combinatie met deze andere middelen.

prednison

gezien de chronische en terugkerende aard van de meeste Cle-subgroepen, wordt het gebruik van sterioden alleen aanbevolen bij ernstige of refractaire ziekte. Prednison is gebruikt bij ernstige chilblain lupus in doseringen van 0,5 mg/kg/dag tot 0,75 mg/kg / dag met een snelle verbetering van laesies. Echter, laesies kwamen terug zodra prednison werd gestopt. Het gebruik van een steroid-sparing agent is gerechtvaardigd om taper van prednison toe te staan. Dit kan 3 tot 4 weken duren om te bereiken. Prednison mag niet alleen worden gebruikt, aangezien laesies opnieuw optreden zodra prednison is gestopt. Het afbouwen van prednison zoals getolereerd zodra de Cle-laesies stabiel zijn, wordt aanbevolen.

de bekende bijwerkingen van prednison zijn gewichtstoename, vochtretentie, psychiatrische stoornissen, hypertensie en hyperglycemie. Osteoporose, myopathie en cushingoïde veranderingen zijn bijkomende bijwerkingen die kunnen worden vermeden met korte therapeutische kuren. Let op: osteonecrose kan optreden bij zelfs korte kuren met prednison.

methotrexaat

methotrexaat (MTX) in lupus erythematosus kan worden gebruikt in doses van 5 tot 25 mg per week. MTX duurt meestal 3 tot 4 weken voor klinische verbetering. Chilblain lupus kan echter iets langer duren. Een typische testdosis is 5mg, en dan verhogen 5mg wekelijks aan de dosis die nodig is om symptomen te controleren. De laagst mogelijke onderhoudsdosis die nodig is om de ziekte onder controle te houden, moet worden gebruikt. Dosering zo laag als 5mg per week is met succes gebruikt om klinische remissie in CLE te handhaven.

een potentieel voor hepatotoxiciteit, bij langdurig gebruik, en pulmonale toxiciteit zijn belangrijke overwegingen. Patiënten die alcohol drinken mogen geen MTX krijgen en onderliggende virale hepatitis, obesitas en diabetes worden geassocieerd met een verhoogd risico op hepatotoxiciteit, waaronder leverfibrose. Beenmergsuppressie is een ernstige bijwerking. Risicofactoren voor deze bijwerking zijn geneesmiddeleninteracties (TMP/SMX en NSAID ‘ s), nierinsufficiëntie, oudere leeftijd (>65) en geen folaatsuppletie. Frequente CBC ‘ s zijn belangrijk om op deze bijwerking te controleren en alle patiënten moeten folaatsuppletie krijgen.

Baseline laboratoriumtesten moeten CBC, complete metabole panel (lever-en nierfunctie), hepatitis B-en c-serologieën en HIV-testen omvatten. Na de eerste dosis MTX moeten binnen 1 week een CBC-en leverfunctielaboratoriumonderzoek worden uitgevoerd. Als de laboratoriumtests normaal zijn, is het gerechtvaardigd de CBC en de leverfunctie elke week te herhalen wanneer de dosis wordt verhoogd en vervolgens maandelijks gedurende 3 maanden.

na een jaar van een stabiele dosis zonder ernstige toxiciteit kan de bloedmonitoring afnemen tot elke 3 maanden. De nierfunctie kan eenmaal per jaar worden geëvalueerd, of eerder als nierdisfunctie wordt vermoed. Wekelijkse intramusculaire injecties kunnen GI-intolerantie verbeteren als gevolg van orale MTX.

mycofenolaatmofetil

mycofenolaatmofetil (MMF) wordt goed verdragen en is werkzaam gebleken bij CLE en SLE. De meest voorkomende bijwerking van deze therapeutische is GI bijwerkingen, met inbegrip van misselijkheid, braken, diarree, en buikkrampen. Deze symptomen zijn doorgaans dosisafhankelijk en kunnen worden vermeden door te beginnen met een lagere dosis. Bij patiënten met GI bijwerkingen, kan men beginnen met 500 mg een of twee keer per dag en dan de dosis omhoog titreren, per verdraagbaarheid, om de 2 tot 4 weken tot doeldosis van 2 tot 3g/dag. Zoals met elk immunosuppressivum kan MMF het risico op infecties verhogen.

minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn myelosuppressie en transaminitis. MMF duurt meestal ongeveer 4 weken om effect te krijgen.

Baseline laboratoriumtesten omvatten CBC met differentiële en leverfunctietesten. Laboratoriumtesten moeten 2 weken na aanvang van de behandeling en 2 weken na dosisverhogingen worden gecontroleerd. Maandelijkse CBC en leverfunctietesten voor het eerste jaar, vervolgens om de 3 maanden, wordt aanbevolen. Onderhoudsdoses van 1,5 tot 3 g per dag kunnen veilig worden gebruikt.

patiëntenbehandeling

de diagnose van chilblain lupus kan moeilijk zijn. Het is belangrijk om andere door koude veroorzaakte syndromen uit te sluiten voordat de therapie wordt gestart. Chilblain lupus is persistent, dus zodra laesies zich hebben ontwikkeld kunnen ze 4 tot 6 maanden duren om op te lossen. Het is gerechtvaardigd een langere observatietijd toe te staan alvorens van therapeutische modaliteiten te veranderen. Ook kan de stopzetting van nieuwe laesieontwikkeling worden gebruikt als indicator voor de stabilisatie van de ziekte.

alle patiënten die nieuw gediagnosticeerd zijn met CLE dienen advies te krijgen over het specifieke ziekteverloop, inclusief elk mogelijk risico op littekenvorming en verminking. De overgrote meerderheid van de patiënten met CLE, in het bijzonder chronische Cle (CLE) en systemische CLE (SCLE), hebben een ziekte die primair de huid aantast. Deze patiënten moeten gerustgesteld worden dat hun ziekteprogressie relatief goedaardig is.

de volgende stap is patiënten therapeutische modaliteiten te bieden die de progressie van de ziekte minimaliseren en de respons op de behandeling verbeteren. Alle patiënten moeten worden geadviseerd over koude vermijding en bescherming. Op een soortgelijke opmerking, de rol van roken in de ernst van de ziekte moet worden benadrukt bij het eerste bezoek. Alle patiënten moeten worden aangemoedigd om te stoppen met roken en beginnen met een programma voor stoppen met roken.

Het doel van elke therapie voor chilblain lupus is het minimaliseren van de ontwikkeling van nieuwe laesies en het versnellen van de genezing van oudere laesies. De belangrijkste therapieën voor de meerderheid van de subgroepen van CLE omvatten actuele therapie en antimalarials. Beide behandelingen hebben beperkte ernstige bijwerkingen. Patiënten met refractaire of wijdverspreide ziekte kunnen echter therapieën nodig hebben die een hoger risico op bijwerkingen met zich meebrengen. Het is belangrijk om alle bijwerkingen en richtlijnen voor monitoring te bespreken voordat de therapie wordt gestart.

na antimalariamiddelen is er geen enkel middel dat beter is in de behandeling van chilblain lupus laesies. Dus, bij het beklimmen van de therapeutische ladder, individualiseren therapie voor elke patiënt op basis van hun comorbiditeiten is noodzakelijk. Bovendien dienen de behandelingen na klaring van actieve chilblain lupus laesies te worden verminderd tot de laagste effectieve dosis of te worden gestaakt.

ongebruikelijke klinische scenario ‘ s te overwegen bij de behandeling van patiënten

autosomaal dominante varianten van chilblain lupus zijn geassocieerd met mutaties in TREX1. Chilblains is een brede term die wordt gebruikt voor een verkoudheidsgerelateerd weefselletsel en kan idiopathisch zijn of worden gezien bij anorexia (BMI <5% van de normale populatie), myelodysplasie en sepsis. Bij anorexia kunnen ze meer kans hebben om chilblains te ontwikkelen, maar geen chilblains lupus.

Wat is het bewijs?

Doutre, MS, Beylot, C, Beylot, J, Pompougnac, E, Royer, P. “Chilblain lupus erythematosus: Report of 15 cases”. Dermatologisch. vol. 184. 1992. PP. 26-8. (Een retrospectieve studie die de klinische, histologische en laboratoriumkenmerken van 15 gevallen van chilblain lupus beschrijft. Effectieve behandelingsopties worden kort besproken.)

Millard, LG, Rowell, NR. ” Chilblain lupus erythematosus (Hutchinson)”. Br J Dermatol. vol. 98. 1978. PP. 497 (Chilblain LE laesies worden beschreven in een tabel formaat van 17 gevallen, waaronder laesie locatie, laboratorium en histologische bevindingen. Van bijzonder belang is de progressie van perniotische laesies ondanks het verdwijnen van gelijktijdige dle-laesies.)

Su, WPD, Perniciaro, C, Rogers, Rs, White, JW. “Chilblain lupus erythematosus (lupus pernio): clinical review of the Mayo clinical experience and proposal of diagnostic criteria”. Cutis. vol. 54. 1994. PP. 395 (gebaseerd op vijf gevallen en een overzicht van de literatuur, stellen de auteurs een diagnostische criteria voor chilblain lupus erythematosus voor.)

Boehm, I, Bieber, T. “Chilblain lupus erythematosus Hutchinson: successful treatment with mycofenolate mofetil”. Arch Dermatol. vol. 137. 2001. PP. 235-6. (Het artikel bespreekt de behandelingen gebruikt voor chilblain lupus en het eerste geval van mycofenolaat mofetil gebruik voor de behandeling van een vuurvaste geval van chilblain lupus erythematosus.)

Kalia, s, Dutz, JP. “New concepts in antimalarial use and mode of action in dermatology”. Dermatologische Therapie. vol. 20. 2007. PP. 160-74. (Een uitgebreide bespreking van het werkingsmechanisme van antimalariamiddelen, waaronder remming van de bloedplaatjesaggregatie en trombusvorming.)