Paul B. Chapman, MD
25. listopadu 2019

Paul B. Chapman, MD,

K léčbě BRAF V600-mutované pokročilým melanomem, nyní máme tři BRAF/MEK inhibitor kombinace, které jsou schváleny US Food and Drug Administration: dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, a encorafenib/binimetinib. Přestože toxicita profily pro tyto kombinace jsou poněkud odlišné, kombinace jsou poměrně rovnocenné z hlediska účinnosti; reakce sazby v rozmezí od 63% do 69% a přežití bez progrese sazby na 18 měsíců, v rozmezí od 30% do 40% pro každou kombinaci.1-4

Jak se melanom vyvíjí rezistence na tyto terapie, bylo dobře vyřešeno. Téměř ve všech případech melanom vyvíjí genetické nebo epigenetické změny, které reaktivují dráhu ERK, a to i za přítomnosti inhibitorů RAF. Nejčastěji, změny vést buď k větší RAF-RAF dimerizace (získáním aktivační mutace genu NRAS nebo rozvoj BRAF V600E splice varianta, která umožňuje RAS-nezávislé dimerizace) nebo zvýšené koncentrace BRAF-mutant proteinu, a to buď prostřednictvím amplifikace nebo zvýšená exprese genu.

ze tří kombinací inhibitorů BRAF/MEK byl jako první schválen dabrafenib/trametinib, takže máme nejdelší sledování u pacientů s metastazujícím melanomem léčených touto kombinací. Jak bylo přezkoumáno v tomto vydání ASCO Post, Robert et al nyní zveřejnila 5-rok follow-up dat o léčených pacientů s dabrafenib/trametinib5 a hlášeny odhadované celkové 5-leté přežití bez progrese onemocnění o 19%. Jejich data ukazují, že lepší přežití bez progrese onemocnění byla spojena s vyšším věkem, nižší laktát dehydrogenázy (LDH) v krvi, méně než tři metastatických míst, lepší výkon, stav, ženské pohlaví, a V600E mutace, spíše než mutace V600K. Uvedli, že 5letá míra přežití bez progrese u pacientů s normálními hladinami LDH a méně než třemi metastatickými místy byla 31%. Mezi pacienty, kteří dosáhli úplné radiografické odpovědi, byla dobrá zpráva, že 5leté přežití bez progrese bylo 49%. Špatnou zprávou bylo, že navzdory tomu, že nemá radiograficky detekovatelné onemocnění, 51% pacientů stále mělo melanom schopný vyvinout rezistenci a recidivu.

to vyvolává otázku, zda je někdy bezpečné přerušit léčbu inhibitory RAF/MEK, a to iu pacientů, kteří měli vynikající odpověď. Zajímavou podskupinou bylo 88 pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí, kteří z nějakého důvodu ukončili léčbu před progresí onemocnění. Bohužel se objevily následné informace pouze o 15 z těchto pacientů, a tak tato otázka zůstává nezodpovězena.

Nebezpečí Cross-Trial Srovnání

je přirozené se ptát, jak se tyto výsledky porovnat s pacienty léčenými předem s checkpoint inhibitory. K dispozici jsou omezené údaje o 5letém sledování léčby inhibitory checkpoint a taková srovnání mezi zkouškami jsou stejně plná problémů s platností. Studie KEYNOTE-001 uváděla odhadované 5leté přežití bez progrese 29% u pacientů dosud neléčených, ale to bylo založeno na několika málo pacientech sledovaných tak dlouho.6.

v Poslední době, Larkin et al hlášeny 5-rok follow-up Mat 067.7 5-leté přežití bez progrese u pacientů s BRAF V600 mutací léčeni kombinací nivolumab/ipilimumab byl 38%, a s nivolumab sám, to bylo 22%. Ačkoli 38% je o něco vyšší než 19% ve zprávě Roberta et al, 22% se příliš neliší od 19%.

Tento výsledek by mohl svádět lékaři k závěru, že dlouhodobé přežití bez progrese s dabrafenib/trametinib léčba je podobná léčbě přípravkem nivolumab ale nižší než léčba přípravkem ipilimumab/nivolumab. Taková srovnání mezi zkouškami však nelze považovat za spolehlivá a ke stanovení relativní účinnosti by byla zapotřebí randomizovaná srovnávací studie. Údaje o celkovém přežití je ještě obtížnější interpretovat vzhledem k tomu, že frekvence a kvalita léčby po progresi onemocnění byly variabilní.

u dříve neléčeného pacienta s mutací BRAF v600e tyto výsledky studií stále nemohou odpovědět na otázku, zda je počáteční léčba inhibitorem BRAF / MEK lepší nebo nižší než počáteční léčba inhibitorem checkpoint. Naštěstí probíhají randomizované studie, které by měly pomoci odpovědět na tuto otázku. Mezitím je argumentem ve prospěch počáteční léčby ipilimumabem / nivolumabem lepší 5leté údaje o přežití bez progrese. Další výhodou buď ipilimumab/nivolumab nebo nivolumab v monoterapii, je skutečnost, že pacienti, kteří reagují může přerušit léčbu s nízkým rizikem relapsu. Není jasné, zda pacienti reagující na léčbu inhibitory BRAF / MEK mohou být bezpečně vysazeni. Nevýhodou checkpoint inhibitory terapie je asociace s některými trvalé toxicity, jako je vitiligo a endokrinopatie (hypopituitarismus, hypotyreóza, hypoadrenalismu, diabetes typu 1).

budoucí terapeutické strategie

jak bychom mohli zlepšit léčbu inhibitorem BRAF/MEK? Jednou ze strategií je testování přerušovaných dávkovacích schémat. Údaje In vitro ukázaly, že inhibice dráhy ERK rychle vede ke ztrátě zpětné vazby inhibice RAS.8 se zvýšenými hladinami aktivovaných RAS dochází ke zvýšené tvorbě dimeru RAF-RAF, který není citlivý na naše současné inhibitory BRAF. Melanomové buňky, které nezemřely, jsou tedy schopny zůstat naživu a nakonec akumulovat genetické a epigenetické změny vedoucí k rezistenci. Intermitentní dávkování je myšlenka obnovit zpětné vazby inhibice RAS, brání RAF dimerizace a tím obnovení citlivosti na inhibitory. Kromě toho může přerušované dávkování umožnit podávání vyšších dávek inhibitorů, což vede k úplnější inhibici dráhy. Ačkoli existují Předklinické údaje podporující tento koncept, chybí 9 klinických údajů podporujících tuto strategii.

Další strategií ke zlepšení léčby inhibitory BRAF/MEK je přidání inhibitorů kontrolních bodů. Probíhá několik takových studií, i když časné zkušenosti by varovaly, že tyto kombinace mohou být spojeny s neočekávanými toxicitami.10.

Klinické Preference pro Teď

Pro většinu pacientů s BRAF V600E mutace, I v současné době laskavost předem checkpoint inhibitory terapie, vzhledem k tomu, že trvanlivost reakce může umožnit pacientům, aby přerušit léčbu. Pro pacienty, kteří nemohou tolerovat toxicity spojené s checkpoint léčby inhibitorem 5-rok follow-up dat pro dabrafenib/trametinib uvádí Robert et al potvrdit, že trvanlivé výhody mohou být také viděn s BRAF/MEK inhibice, a to zejména u pacientů s normální hladinou LDH a méně než tři metastatických míst. ■

Dr. Chapman je lékařský onkolog praktikující v Memorial Sloan Kettering Cancer Center v New Yorku a profesor medicíny na Weill Cornell Medical College.

zveřejnění: Dr. Chapman obdržel poplatky za poradenství od společností Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell a Array a podporu výzkumu od společnosti Pfizer.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib nebo encorafenib u pacientů s BRAF-mutant melanomu (COLUMBUS): multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze 3. Lancet Oncol 19: 603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al: kombinovaný vemurafenib a kobimetinib v melanomu mutovaném BRAF. N Engl J Med 371: 1867-1876, 2014.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al: Lepší celkové přežití u melanomu s kombinací dabrafenibu a trametinibu. N Engl J Med 372: 30-39, 2015.

4. Dlouhé GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib a trametinib versus dabrafenib a placebo pro Val600 BRAF-mutant melanomu: multicentrické, dvojitě zaslepené, 3. fáze randomizované kontrolované studie. Lancet 386: 444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: pětileté výsledky s dabrafenibem plus trametinib u metastatického melanomu. N Engl J Med 381: 626-636, 2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A, et al: Výsledky pětiletého přežití u pacientů s pokročilým melanomem léčených pembrolizumabem v KEYNOTE-001. Ann Oncol 30: 582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al: Pět-leté přežití s kombinovaným nivolumab a ipilimumab u pokročilého melanomu. N Engl J Med 381: 1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph EW, et al: reliéf hluboké zpětné vazby inhibice mitogenní signalizace inhibitory RAF zmírňuje jejich aktivitu u melanomů BRAFV600E. Rakovinová Buňka 22: 668-682, 2012.

9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al: Modelování rezistence vemurafenibu u melanomu odhaluje strategii prevence rezistence na léky. Příroda 494: 251-255, 2013.

10. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, et al: Hepatotoxicita při kombinaci vemurafenibu a ipilimumabu. N Engl J Med 368: 1365-1366, 2013.