Nemaline Myopatie je stav charakterizovaný proximální svalová slabost, poruchy motorických milníků a občas respirační nedostatečnosti a problémy s krmením (Sewry, Laitilu, a Wallgren-Pettersson 2019). Stav je identifikován svalovou biopsií, která vykazuje výrazné struktury ve tvaru tyčinky ve svalových buňkách (Conen, Murphy, and Donohue 1963; Shy et al. 1963). Existuje široké spektrum závažnosti a klasicky byli pacienti rozděleni do 6 skupin; „Závažné“ s neonatální respirační insuficience, kontraktury nebo chybí pohyb, „Střední“, s méně závažné neonatální samozřejmě, ale neschopnost dosáhnout pěšky nebo respirační nezávislosti v dětství, „Typické“ s nástupem slabost v dětství nebo mladé dětství a zpoždění, ale dosáhl, milníky, „Mírné Dětství/Mladistvých“ nástup s minimálním slabost a žádné závažné postižení dýchacího ústrojí, „Dospělý počátek“, který představuje s rychle progresivní slabost v pozdější dospělosti, a skupina s označením „Ostatní“, vzhledem k neobvyklé vlastnosti, včetně výrazný distální slabost, kardiomyopatie, oftalmoplegie nebo intranukleární tělíska na mikroskopickém vyšetření (Wallgren-Pettersson a Laing 2000).

mikroskopické vyšetření svalových biopsií často ukazuje akumulaci tmavě zbarvených struktur nazývaných nemalinové tyčinky. Vyšetření elektronovým mikroskopem často odhaluje, že tyto tyče sousedí s abnormálními z-disky (Sewry, Laitila, and Wallgren-Pettersson 2019; Malfatti et al. 2014).

Svalové buňky vykazující klasické tmavé „nemaline tyče“ v několika různých typů skvrn.

naše laboratoř se zajímá o studium vzorků DNA a svalové tkáně jedinců s Nemalinovou myopatií, aby poskytla další vhled do genetických příčin jejich stavu. Identifikace těchto genů by mohla mít přímý klinický přínos pro pacienty a jejich rodiny tím, že umožní specifické diagnostické testování, jako je detekce nosiče a prenatální diagnostika. Kromě toho pochopení genetických příčin Nemalinní myopatie zvýší naše chápání svalové biologie a poskytne pohled na budoucí vývoj specifických léčebných postupů a terapií.

genetika

pochopení genetické etiologie NM se stále vyvíjí. K tomuto datu 12 genů, které byly spojeny s Nemaline Myopatie (ACTA1, CFL2, KBTBD13, KHLH40, KHLH41, LMOD3, MYBN, NEB, TNNT1, TNNT3, TPM2, TPM3). Některé vykazují autozomálně recesivní dědičnost, některé autozomálně dominantní (Sewry, Laitila, and Wallgren-Pettersson 2019). Mikroskopické struktury nazývané tenká vlákna jsou částečně zodpovědné za tvorbu vláken kosterního svalstva. Výše uvedené geny kódují proteiny, které jsou důležité pro udržení normálního fungování těchto tenkých vláken sarkomeru, kontraktilních jednotek svalových buněk. Když sarkomerických architektura a funkce jsou narušeny, síla svalové kontrakce je snížena, což vede k slabosti (Joureau et al. 2018). Může být obtížné předpovědět závažnost symptomů na základě toho, který gen je zapojen, ale objevily se některá spojení. Určitá genetická změna v TNNT1 pozorovaná v populaci Amish způsobuje zřetelnou prezentaci s těžkým časným nástupem onemocnění včetně respiračního selhání (Fox et al . 2018). Kromě toho jsou změny v KBTBD13 spojeny s abnormální pomalostí pohybů a jader kromě tyčí pozorovaných na svalové biopsii (Sambuughin et al . 2010).

výzkum

v laboratoři Beggs je jedním z našich cílů určit, které další geny a proteiny se podílejí na Nemalinové myopatii. Máme také zájem propojit Typ genetické změny s příznaky Nemalinní myopatie ,které lze očekávat (korelace genotypu a fenotypu). Pokud jste rodič dítěte s Nemaline Myopatie, když jste sami, jsou ovlivněny, nebo pokud jste poskytovatel zdravotní péče o pacienta s nemaline myopatie, může být schopen, aby nám pomohli najít nové geny a proteiny související s Nemaline Myopatie. S velkorysou pomocí dost kandidáta rodiny, můžeme být schopni dozvědět se informace, které, doufejme, pomůže k lepšímu pochopení tohoto onemocnění, zlepšení diagnostiky a rozvoji nových procedur a léčebných metod.

Conen, P. E., E. G. Murphy a W. L. Donohue. „Světelné a elektronové mikroskopické studie „Myogranulů“ u dítěte s hypotonií a svalovou slabostí.“Může Med Doc J 89 (1963): 983-6.

Fox, M. D., v. J. Carson, H. Z. Feng, M. W.Lawlor, J. T. Gray, k. W. Brigatti, J. P. Jin a K. a. Strauss. „Tnnt1 Nemaline Myopathy: Přírodní historie a terapeutická hranice.“Hum Mol Genet 27, č. 18 (2018): 3272-82.

Joureau, B., J. M. de Winter, S. Conijn, S. J. P. Bogaards, I. Kovacevic, A. Kalganov, M. Persson, J. Lindqvist, G. J. M. Stienen, T. C. Irvingová, W. Ma, M. Yuen, j. N. F. Clarke, D. E. Rassier, E. Malfatti, N. B. Romero, a. H. Beggs, a. C. a. C. Ottenheijm. „Dysfunkční kontraktilita Sarkomerů přispívá ke svalové slabosti u Nemalinní myopatie související s Acta1 (Nem3).“Ann Neurol 83, č. 2 (2018): 269-82.

Malfatti, E., v. L. Lehtokari, J. Bohm, J. M. De Winter, u. Schaffer, B. Estournet, s. Quijano-Roy, S. Monges, F. Lubieniecki, R. Bellance, M. T. Viou, A. Madelaine, B. Wu, A. L. Taratuto, B. Eymard, K. Pelin, M. Fardeau, C. a. Ottenheijm, C. Wallgren-Petterson, J. Laporte, a N. B. Romero. „Svalová histopatologie u Nemalinové myopatie související s Nebulinem: Ultrastrastrukturální nálezy korelovaly se závažností onemocnění a genotypem.“Acta Neuropathol Commun 2 (2014): 44.

Morton, S. U., M. Joshi, T. Savic, a. H. Beggs, a P. B. Agrawal. „Profilování mikroRNA a Messengerové RNA kosterního svalstva u myší s deficitem Cofilinu-2 odhaluje dysregulaci buněčného cyklu, která brání regeneraci svalů.“PLOS ONE 10, no. 4 (2015): e0123829.

Nowak, K. J., G. Ravenscroft, C. Jackaman, A. Filipovska, S. M. Davies, E. M. Lim, S. E. Zeman, a. C. Potter, E. Baker, S. Clement, C. a. Sewry, V. Fabian, K. Crawford, J. L. Lessard, L. M. Griffiths, J. M. Papadimitriou, Y. Shen, G. Morahan, a. J. Bakker, K. E. Davies, N. G. Laing. „Záchrana myší alfa-aktin-Null kosterního svalstva srdečním (fetálním) alfa-aktinem.“J Cell Biol 185, č. 5 (2009): 903-15.

Ravenscroft, G., C. Jackaman, S. Bringans, J. M. Papadimitriou, L. M. Griffiths, E. McNamara, a. J. Bakker, K. E. Davies, N. G. Laing, a K. J. Nowak. „Myší modely dominantního onemocnění Acta1 rekapitulují lidské onemocnění a poskytují vhled do terapií.“Mozek 134, ne. Pt 4 (2011): 1101-15.

Sambuughin, N., K. S. Yau, M. Olivová, R. M. Duffová, M. Bayarsaikhan, S. Lu, L. Gonzalez-Mera, P. Sivadorai, K. J. Nowak, G. Ravenscroft, F. L. Mastaglia, K. N. Sever, B. Ilkovski, H. Kremer, M. Lammens, B. G. van Engelen, V. Fabian, P. Lamont, M. R. Davis, N. G. Laing, a L. G. Goldfarb. „Dominantní mutace v Kbtbd13, člen rodiny Btb / Kelch, způsobují Nemalinovou myopatii s jádry.“Am J Hum Genet 87, č. 6 (2010): 842-7.

Sewry, C. a., J. M. Laitilu, a. C. Wallgren-Petterson. „Nemaline Myopatie: Současný Pohled.“J Muscle Res Cell Motil 40, č. 2 (2019): 111-26.

plachý, G. M., W. K. Engel, J. E. Somers a T. Wanko. „Nemaline Myopatie. Nová Vrozená Myopatie.“Mozek 86 (1963): 793-810.

Sztal, T. E., E. a. McKaige, C. Williams, a. a. Ruparelia, a R. J. Bryson-Richardson. „Genetická kompenzace vyvolaná mutací aktinu zabraňuje poškození svalů způsobenému ztrátou aktinového proteinu.“PLoS Genet 14, č. 2 (2018): e1007212.Wallgren-Pettersson, C. A N. G. Laing. „Zpráva ze 70. mezinárodního Workshopu Enmc: Nemaline Myopathy, 11. -13. června 1999, Naarden, Nizozemsko.“Neuromuskulární Disord 10, č. 4-5 (2000): 299-306.

Tato stránka byla naposledy aktualizována 23. října 2020.