KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Reslizumab je interleukin-5 antagonisty (IgG4, kappa).IL-5 je hlavní cytokin zodpovědný za růst a diferenciaci, nábor,aktivaci a přežití eozinofilů. Reslizumab se váže na IL-5 s adissociation konstantní 81 pM, inhibuje biologickou aktivitu IL-5 blockingits vazba na alfa řetězec IL-5 receptorového komplexu vyjádřil na eosinophilsurface. Zánět je důležitou součástí patogeneze astmatu. Na zánětu se podílejí multiplecelulární typy (např. žírné buňky, eozinofily, neutrofily, makrofágy, lymfocyty) a mediátory (např. histamin,eikosanoidy, leukotrieny, cytokiny). Reslizumab inhibicí il-5signalizace snižuje produkci a přežití eozinofilů; nicméně, mechanismus účinku reslizumabu u astmatu nebyl definitivně stanoven.

Farmakodynamika

V klinických studiích s CINQAIR 3 mg/kg, snížení inblood eosinofilní počítá bylo pozorováno po první dávce a maintainedthrough 52 týdnů léčby, bez známek tachyfylaxe. Tím eosinophilcounts byly 696 buněk/mcL (n=245) a 624 buněk/mcL (n=244) ve výchozím stavu, andwere 55 buněk/mcL (92% snížení, n=212) a 496 buněk /mcL (21% snížení, n=212)v 52. Týdnu navštívit pro CINQAIR a placebo skupiny,příslušně. Brzy eozinofilů snížení bylo patrné v podskupině pacienti, který měl krev eosinofilní počítá posuzovány na 2-3 dny: 220 buněk/mcL a 610 / MCL pro CINQAIR (n=35)a placebo (n=32). Eozinofily returnedtowards základní v ty CINQAIR léčených pacientů, kteří dokončili 90-dayfollow-assessment (n=35, 480 buněk/mcL), přibližně 120 dní po poslední dávce CINQAIR.

snížení eozinofilů v krvi souviselo se sérovými hladinami reslizumabu, tj. větší snížení eozinofilů v krvi bylo pozorováno u subjektů s vyššími sérovými koncentracemi reslizumabu.

protilátky proti reslizumabu, které se objevily v léčbě, neovlivňovaly účinek reslizumabu na snížení eozinofilů v krvi.

Farmakokinetika

farmakokinetiku (PK) reslizumab werecharacterized u zdravých dospělých osob (n=130), u pacientů s astmatem (n=438), a jiných populací pacientů (n=236). Farmakokinetické vlastnosti reslizumabu byly napříč těmito populacemi podobné. Interindividuální variabilita maximální a celkové expozice byla přibližně 20-30%.maximální sérové koncentrace byly obvykle pozorovány na konci infuze. Koncentrace reslizumabu v séru obecně bifázickým způsobem klesaly. Po opakovaných dávkách se koncentrace reslizumabu v séru nahromadily přibližně 1,5 až 1,9 násobně.

systémová expozice reslizumabu se zdála být neovlivněna přítomností léčených emergentních protilátek proti reslizumabu.

Distribuce

Reslizumab má distribuční objem approximately5 litrů, což naznačuje minimální distribuce do extravaskulární tkáně.

metabolismus

podobně jako u jiných monoklonálních protilátek je reslizumab rozložen enzymatickou proteolýzou na malé peptidy a aminokyseliny. Asreslizumab se váže na rozpustný cíl, neočekává se, že projde clearance zprostředkovanou atarget.

eliminace

clearance Reslizumabu byla přibližně 7 mL / hodinu.Reslizumab má poločas přibližně 24 dní.

Specifické Populace

Věku, Rasy A Pohlaví

Populační FARMAKOKINETICKÉ analýzy prokázaly, že existuje výrazný vliv věku, rasy, nebo pohlaví na PK reslizumab.

Jater

Žádné klinické studie byly provedeny k posouzení effectof jater na PK reslizumab. Výsledky populace PKanalyses uvedl, že neexistuje žádný významný rozdíl v PK ofreslizumab mezi pacienty s normální jaterní testy (celkem bilirubinless než nebo rovno ULN a aspartátaminotransferázy méně než nebo rovno ULN) a mírně zvýšené jaterní testy (celkem bilirubinabove ULN a méně než nebo se rovná 1,5 násobek ULN nebo AST vyšší thanULN a celkového bilirubinu méně než nebo se rovná ULN).

funkce Ledvin

Žádné klinické studie nebyly provedeny, aby posoudila účinky ledvin na PK reslizumab. Výsledky populationPK analýzy ukázaly, že nebyl žádný významný rozdíl v PK ofreslizumab mezi pacienty s normální funkcí ledvin (odhadovaná glomerularfiltration frekvence větší než nebo rovno 90 mL/min/1,73 m2), s mírnou poruchou funkce ledvin(eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2), středně závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR 30-59 mL/min/1.73m2).

lékové Interakce

In vitro údaje naznačují, že IL-5 a reslizumab areunlikely vliv na CYP1A2, 2B6, 3A4 enzymové aktivity.

nebyly provedeny žádné formální klinické studie lékových interakcí s reslizumabem. Populační farmakokinetické analýzy ukazují, že současné užívání antagonistů leukotrienu nebo kortikosteroidů neovlivňuje FARMAKOKINETIKURESLIZUMABU.

Klinické Studie

astma rozvojový program pro CINQAIR 3 mg/kg(podávaným jednou za 4 týdny) v ceně 4 randomizovaných, dvojitě zaslepených,placebem kontrolovaných studiích (Studie I-IV) 16 až 52 týdnů v trvání involving981 pacientů ve věku 12 let a starší. Zatímco pacienti ve věku 12 až 17 let byli zahrnuti do těchto studií, CINQAIR není schválen pro použití v této věkové skupině . Všechny subjekty pokračovaly v léčbě backgroundastma po celou dobu trvání studií.

Studie i A II

Studie i a II byly 52týdenní studie na 953 patientswith astmatem, kteří byli požádáni, aby podstoupit krevní eozinofilů v least400/l (do 3 až 4 týdnech podávání), a alespoň 1 astmatu exacerbationrequiring systémového použití kortikosteroidů v průběhu posledních 12 měsíců. Většina pacientů(82%) byla ve výchozím stavu léčena středně vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů plus dlouhodobě působícím betaagonistou (ICS/LABA). Udržovací perorální kortikosteroidy (OCS) (až 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) byly povoleny; 106 (11%) pacientů bylo na počátku léčby OCS. CINQAIR 3 mg / kg podávaný jednou za 4 týdny pro celkem 13 dávek byl hodnocen ve srovnání s placebem.

Studie III

Studie III byl 16-týdenní studii u 315 pacientů, kteří wererequired krevních eozinofilů nejméně 400/mcL na promítání(do 3 až 4 týdnů od podání). Údržba OC nebyla povolena. CINQAIR 3 mg / kg nebo 0, 3 mg / kg podávaný jednou za 4 týdny v celkem 4 dávkách byl ve srovnání s placebem hodnocen. Zatímco byly studovány 2 dávky CINQAIRU, CINQAIR3 mg/kg je jedinou doporučenou dávkou .

Studie IV

Studie IV byl 16-týdenní studii u 496 pacientů unselectedfor základní krevní hladinami eosinofilů (přibližně 80% pacientů mělo ascreening krevních eozinofilů méně than400/l). Údržba OC nebyla povolena. CINQAIR 3 mg/kg podávaný jednoukaždé 4 týdny celkem 4 dávky byly hodnoceny ve srovnání s placebem.

demografie a základní charakteristiky těchto 4 studií jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.86
Výchozí hodnota pro funkci plic a eozinofilní počet je den randomizace. FEV1=nucený výdechový objem za 1 sekundu; SABA=krátkodobě působící betaagonista. všichni pacienti museli být na pozadí léčby inhalačními kortikosteroidy (ICS) a mohli být léčeni jakoukoli kombinací základní terapie (ICS s nebobez jiného kontrolora).

Exacerbací

primárním výstupem Studie i a II byla četnost exacerbací astmatu u každého pacienta během 52 týdnů treatmentperiod. Astma exacerbace byla definována jako zhoršení astmatu thatrequired alespoň 1 z následujících lékařských zásahů:

1. použití systémových kortikosteroidů, nebo ≥ 2-násobné zvýšení využívání ICS za 3 nebo více dnů, a/nebo
2. související s Astmatem pohotovostní ošetření, včetně alespoň 1 z těchto: neplánovaná návštěva jejich zdravotnického pracovníka pro léčbu rozprašovačem nebo jinou naléhavou léčbu, aby se zabránilo zhoršení příznaků astmatu; návštěva pohotovosti pro léčbu související s astmatem; nebo hospitalizace související s astmatem.

lékařský zákrok musel být potvrzen alespoň 1 z následujících: 1) pokles usilovně vydechnutého objemu za 1 sekundu(FEV1) o 20% nebo více od výchozího stavu, 2) pokles vrcholové výdechové průtok(PEFR) o 30% nebo více od výchozího stavu na 2 po sobě jdoucí dny, nebo 3) zhoršení ofsymptoms nebo jiné klinické známky za lékařem vyhodnocení akce.

Ve Studiích I a II, u pacientů užívajících CINQAIR 3 mg/kgadministered jednou za 4 týdny došlo k významnému snížení míry allasthma exacerbací ve srovnání s placebem (Tabulka 2). Exacerbace vyžadující použití systémového kortikosteroidu (např., OCS), stejně jako exacerbace, které vedly k hospitalizaci nebo návštěvě pohotovosti, byly při CINQAIR 3 mg/kg sníženy.

Tabulka 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
Randomizovaných pacientů

podíl pacientů, kteří neměli zkušenost anasthma zhoršení v průběhu 52 týdnů léčby byla vyšší v theCINQAIR 3 mg/kg skupina (62% a 75%) ve srovnání s placebem (46% and55%), ve Studiích I a II, resp. Čas první astmatu exacerbationwas významně delší u skupin léčených CINQAIR 3 mg/kg ve srovnání withplacebo v obou Studiích i a II. Reprezentativní údaj ze Studie jsem je shownbelow (Obrázek 1). Studie II ukázala podobné výsledky.

Obrázek 1: Doba do První Exacerbace Astmatu byTreatment Skupiny u Pacientů s Těžkým Astmatem s Eozinofilní Fenotyp(Studie I)

Funkce Plic

efekt CINQAIR 3 mg/kg, podávaná jednou za 4 týdny na FEV1 v průběhu času ve srovnání s placebem byla hodnocena ve všech 4 studiích(Tabulka 3). FEV1 byla primárním cílovým parametrem v 16-týdenní funkce plic studie:Studie III (Obrázek 2) a Studie IV.

Studie III také studoval nižší dávku, CINQAIR 0,3 mg/kg,který produkoval výrazné, ale početně menší změny FEV1 a bloodeosinophil snížení ve srovnání s 3 mg/kg dávka. Zatímco byly studovány 2 dávky přípravku Cinqair, CINQAIR 3 mg/kg je jedinou doporučenou dávkou .

Studii IV bylo jen studie k testování CINQAIR 3 mg/kg inasthma pacientů nevybrané pro krevní eozinofily (měří 3 až 4 týdny před dávkování); asociace účinek léčby (tj., rozdíl mezi Cinqairem a placebem ve změně FEV1 v týdnu 16) a výchozími krevními eozinofily nebyl pozorován.

Tabulka 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor krevní eozinofily

Zlepšení v FEV1 byly pozorovány po 4 týdnech po první dávce CINQAIR pro Studium i a II a udržován až do 52. Týdne.

Obrázek 2: Průměrná Změna z Výchozí hodnoty FEV1 hospitalizovaných pacientů s Těžkým Astmatem s Eozinofilní Fenotyp (Studie III)

Kontroly Astmatu Dotazník-7 (ACQ-7) a AsthmaQuality of Life Questionnaire (AQLQ) byli oba hodnocena ve Studiích I, II, andIII. Míra odpovědi u obou opatření byla definována jako zlepšení veskore 0,5 nebo více jako prahová hodnota během 16 týdnů.