Abstrakt

téma. Analogy prostaglandinu (PGA) jsou lékařskou terapií první linie pro primární glaukom s otevřeným úhlem (POAG) a oční hypertenzi (OHT). Je známo, že účinky na snížení nitroočního tlaku (IOP) u plně reagujících pacientů jsou 25-33% pro tuto třídu; existují však částečné odpovědi a neodpovídající. V klinických studiích nebo prospektivních sériích je nutné vysazení a vymývání PGA k vyhodnocení skutečné změny v IOP z nových operací a lékařských terapií. Klinický Význam. Identifikovat všechny relevantní dokumenty s příslušnými údaji o vymývání PGA a kvantifikovat trvání a dlouhodobý účinek hlášených období vymývání PGA u pacientů s glaukomem a OHT. Metod. Byl proveden systematický přehled a metaanalýza za účelem zkoumání dlouhodobých účinků na IOP po vysazení topických pacientů s PGA POAG a OHT. Hlavní vyhledávání bylo provedeno v MEDLINE / PubMed, EMBASE, Cochrane Library, CINAHL, Web of Science a Biosis náhledy a sborníky z konference. Test. Bylo identifikováno 1055 dokumentů, 548 bylo nezávisle vyšetřeno dvěma lékaři., a 56 papíry byly analyzovány na dobu vymývání. Střední vymývání bylo zjištěno, že 4.56 týdnů (±1.25), s režimu a medián je 5 týdnů. Pět studií byly analyzovány jako randomizovaná kontrolní studie, ve které latanoprostu byla přerušena po dobu 4 týdnů před restartováním další nitroočního tlaku-snížení léků. Metaanalýza odhalila 4týdenní vysazení latanoprostu, v průměru se subjekty vrátily k výchozímu IOP. Uzavření. Významný účinek latanoprostu na snížení IOP nebyl pozorován déle než 4 týdny, což naznačuje, že toto může být vhodná doba vymývání latanoprostu. Nemohli jsme určit vhodná vymývací období pro travoprost nebo bimatoprost, ačkoli většina článků měla 4týdenní vymývací dobu pro tyto dva léky. Navzdory rozšířenému používání této třídy léků existuje nedostatek literatury o účincích vymývání PGA u pacientů, kteří jsou léčeni na jiné topické léky.

1. Pozadí

nitrooční tlak (IOP) je jediným známým modifikovatelným rizikovým faktorem glaukomu. V polovině 90. let byly zavedeny analogy prostaglandinů (PGA) a nyní jsou uznávány jako topická léčebná terapie první linie pro primární glaukom s otevřeným úhlem a oční hypertenzi . V Kanadě, latanoprost (generic a Xalatan, Pfizer, New York, NY, USA), travoprost (generic a Travatan, Alcon, Fort Worth, TX, USA), a bimatoprostu (generic a Lumigan, Allergan, Irvine, CA, USA), jsou široce dostupné Pga. IOP-snížení účinků je známo, že být v 25-33% rozsahu této třídy, většinou zvýšením uveosklerální odtok a minimálně zvýšením trámčiny odliv

Jampel a kolegové provedli retrospektivní analýzu přerušení léčby snížení nitroočního tlaku léky. Ukázaly, že největší změna IOP byla pozorována po přerušení prvního léku (33%) ve srovnání s druhým lékem (9%) nebo třetím (13%). Tento rozdíl nebyl závislý na třídě. Dospěli k závěru, že účinnost léků snižujících IOP může být výrazně nižší než účinnost v ideálních podmínkách . Třída PGA je dávkována jednou denně a během klinických studií se typická doba vymývání analogů prostaglandinů pohybuje mezi 2 týdny a 8 týdny, přičemž většina studií používá 4týdenní vymývání. Přetrvávající účinky léků nad rámec předpokládaný vymývání období by mohlo vést k chybným závěrům o účinnosti a míry odpovědi na následné léky, laser trabekuloplastika, minimálně invazivní, a/nebo filtrování operací, a to buď samostatně, nebo v kombinaci s šedý zákal extrakce. To by platilo jak pro klinickou praxi, tak pro klinické studie určené k hodnocení nových léků a zařízení snižujících IOP.

To je pro tyto důvody, že účelem této studie bylo prozkoumat, zda existují dostatečné důkazy pro stanovení dlouhodobé účinky na nitrooční tlak po vysazení lokální Pga na glaukom nebo s oční hypertenzí (OHT). Byl proveden systematický přehled a metaanalýza dostupné literatury.

2. Metody

2.1. Strategie vyhledávání

účinky prostaglandinů na oko byly poprvé hlášeny v roce 1985 Giuffre . Přezkum se proto zabýval studiemi publikovanými v angličtině v letech 1985 až 2016. Vzhledem k tomu, že klinické užívání analogů prostaglandinů začalo po roce 1996, byla většina článků publikována v letech 1996 až 2016.

v MEDLINE bylo provedeno předběžné vyhledávání za účelem identifikace relevantních termínů a klíčových slov. Poté bylo dokončeno komplexní vyhledávání pomocí identifikovaných indexových výrazů a klíčových slov a bylo odpovídajícím způsobem přizpůsobeno různým databázím. Hlavní vyhledávání bylo provedeno v šesti (6) databázích: MEDLINE / PubMed, EMBASE, Cochrane Library, CINAHL, Web of Science a Biosis Preview. Konferenční sborníky byly zahrnuty, jak byly nalezeny v EMBASE a Web of Science. Hlavní pátrání bylo provedeno v květnu 2014, s následným pátráním v letech 2014-2016 provedeným v říjnu 2016. Lékařský knihovník, zkušenosti se systematickým vyhledáváním, navrhl strategii vyhledávání a provedl vyhledávání. Referenční seznamy zahrnutých studií byly prohledány s cílem identifikovat další studie, které mohou splňovat kritéria pro zařazení.

indexové výrazy použité při vyhledávání byly (upraveny databází) glaukom s otevřeným úhlem, primární glaukom, oční hypertenze, nitrooční hypertenze, nitrooční tlak a prostaglandiny.

Klíčové pojmy používané ve vyhledávání byly glaukom otevřeného úhlu, POAG, OAG, (intra)oční hypertenze, Nitrooční tlak Discontinu, zastavit, zrušit, vymývání, prostaglandiny, bimatoprost, travoprost, latanoprost, a tafluprost.

2.4. Systematický přehled

screening titulu byl proveden dvěma nezávislými recenzenty obeznámenými se systematickými recenzemi. Do další fáze analýzy byly zahrnuty příspěvky, na kterých se oba recenzenti dohodli. Neshody byly znovu analyzovány oběma recenzenty a dohody bylo dosaženo konsenzem. Kritéria pro zařazení/vyloučení jsou uvedena v tabulce 1 a algoritmus je znázorněn na obrázku 1.

Figure 1

Inclusion and exclusion algorithm for screening articles.

2.5. Quality Assessment of Included Articles

All included articles were scored for quality using the Downs and Black checklist . Pro zajištění úplnosti naší metodiky byla provedena kontrola kvality.

2.6. Statistická analýza

primárním výsledkem byla střední a směrodatná odchylka (SD) IOP před a po vyplavení. Metaanalýza byla dokončena na primárním výsledku zájmu pomocí STATA v. 15.0 (STATA Corporation, College Station, TX). Extrahovaný průměr IOP ve výchozím a koncovém bodě byl použit pro výpočet průměrné redukce IOP () a procenta redukce IOP () pomocí níže uvedených rovnic :

pro průběžné výsledky v měřítku, jako jsou průměrné hodnoty, byl standardizovaný průměrný rozdíl (SMD) vypočítán jako účinek léčby nebo velikost účinku. SMD byl vybrán jako léčebný účinek, protože se jedná o průměrný rozdíl standardizovaný ve všech studiích. Pro výpočet SMD pro každou studii byl rozdíl mezi průměrnými před a pooperačními hodnotami pro výslednou míru (tj. Váhy byly každému SMD přiřazeny podle inverzní rozptylu a poté byl vypočítán průměr. SMD pro každou studii byla poté agregována pomocí modelu s pevným nebo náhodným efektem založeného na přítomnosti heterogenity k odhadu souhrnného účinku.

pro testování heterogenity byly vypočteny statistiky, z-hodnota a χ2 statistiky. Hodnota menší než 50% znamená nízkou heterogenitu a v těchto případech byl vypočítán model s pevným efektem. Statistika 50% nebo více představuje vysokou heterogenitu a v těchto případech byl vypočítán model s náhodným efektem. Navíc vysoká hodnota Z, nízká hodnota (<0.01), a velká hodnota znamená významnou heterogenitu, a proto byl vypočítán model s náhodným efektem pomocí Dersimonských a Lairdových metod. Pro zobrazení statistik byl vygenerován lesní pozemek. Pro kontrolu zkreslení publikace byl vygenerován nálevkový graf.

3. Výsledky

3.1. Výsledky vyhledávání

bylo identifikováno 1055 dokumentů, které splňovaly strategii vyhledávání. 507 byly odstraněny jako duplikáty. Zbývajících 548 záznamů bylo prověřeno podle jejich názvu a abstraktu dvěma nezávislými lékaři. 424 bylo odstraněno screeningovým procesem. 213 bylo vyloučeno z důvodu návrhu studie: 66 bylo studium bez diagnózy POAG nebo OHT, 62 byly irelevantní dokumenty, aby naše vyhledávání, 56 neměl analog prostaglandinu léky v protokolu studie, 16 měl zápis věku méně než 18 let, 10, byly nelidské studie, a 1 byl non-anglické studie k dispozici bez překladu (obrázky 1 a 2).

Obrázek 2

Prisma 2009 flow diagram.

celkem 56 ze 74 analyzovaných článků uvedlo dobu vymývání analogů prostaglandinů. Z 56, 32 měl vymývací období uvedené 4 týdny (57.1%). Sedm měl vymývání méně než 4 týdny (12,5%) a 19 měl vymývání dobu více než 4 týdny (33.3%), z nichž většina byly výplachy 6-týden trvání. Průměr byl 4,56 týdne se směrodatnou odchylkou 1,25 týdne. Medián i doba vymývání byly 4 týdny (obrázek 3).

Obrázek 3

Vymývání trvání analogy prostaglandinů a prostamidy ve výzkumných studiích 1996-2016 (n = 56). Průměr = 4, 56 týdnů; SD = 1, 25; medián = 4 týdny; režim = 4 týdny.

3.2. Charakteristiky studie

bylo identifikováno osm studií, které uváděly jak prostředky, tak standardní chyby / standardní odchylky nitroočního tlaku. Všech osm studií byly prospektivní, z nichž pět byly randomizované kontrolní studie, ve které latanoprostu byla přerušena po dobu 4 týdnů před restartováním další nitroočního tlaku-snížení léků. Pro každý z těchto pěti papírů byl IOP změřen a zdokumentován předpírka (na latanoprostu) a 4týdenní postwashout (mimo latanoprost). Každá studie měla odlišná kritéria pro zařazení a vyloučení. Celkově studoval účastníků značně lišily s ohledem na předchozí laser (SLT/ALT) léčba, fakické stav nebo předchozí léky historie. Srovnání mezi oběma měřeními bylo použito ke stanovení změny IOP v důsledku 4týdenního vymývání (Tabulka 2).

3.3. Publikační zkreslení

pro kontrolu publikační zaujatosti byl vygenerován trychtýřový graf. Vizuální kontrola nálevky pro IOP před a po vyplavení (obrázek 4) neodhalila žádnou asymetrii. Dodatečně, publikační zaujatost je pouze jedním z mnoha možných vysvětlení asymetrie nálevky.

Obrázek 4

Vizuální kontrola trychtýř pozemek pro oba pre – a postwashout IOP (Obrázek 4) neodhalily žádné asymetrie.

3.4. Dopad na primární výsledek

lesní pozemek byl vytvořen z pěti studií, které přinesly data (obrázek 5). Obrázek 5 shrnuje výsledky pro měření výsledku IOP. Pět studií (178 subjektů) posuzovalo vliv na IOP v důsledku přerušení topického PGA u pacientů s glaukomem nebo oční hypertenzí ve čtvrtém týdnu. Dvě studie prokázaly setrvalý účinek snižující IOP ve srovnání s výchozí hodnotou před léčbou po čtyřech týdnech po vymývání. Heterogenita mezi studiemi, které zkoumaly dopad na IOP (I2 = 89,3%), byla významně (vysoká. Ve studiích zkoumajících vliv vymývání nebo ukončení aktuální latanoprost (SMD = -0.53, CI = -1.22, 0.17), IOP změna nebyla odlišná ve srovnání s výchozí hodnotou.

Obrázek 5

Lesní pozemek 5 studií latanoprostu vymývání.

3.5. Analýza

tato studie přezkoumala 548 příspěvků, z nichž 56 splnilo kritéria studie. Zjistili jsme, že doba vymývání mezi studiemi se pohybovala od 4-5 dnů do 8 týdnů. Sedm z padesáti šesti článků mělo dobu vymývání, která byla kratší než 4 týdny, v rozmezí 4-5 dnů až 3 týdny. Jejich Rok vydání se pohyboval mezi lety 1996 a 2015, což neprokázalo žádné zjevné standardní trvání vymývání PGA v nastavení klinických studií. Střední eliminační kúru v recenzovaných článků bylo 4.56 (±1.25) týdnů, medián a režim oba jsou 4 týdny (Obrázek 3).

naše analýza osmi článků zjistila, že rozdíl mezi výchozím IOP (předúpravou) a IOP po vyplavení byl statisticky významný pouze ve 3 studiích. Aung et al. přerušení monoterapie PGA před zahájením zkřížené studie unoprostonu a latanoprostu. Sit et al. vymyje heterogenní skupinu pacientů (někteří naivní a jiní na předchozí terapii) a poté se podává pouze s travoprostem po dobu 4 týdnů. Tito účastníci byli vymyti po dobu 41-63 hodin, po které byl jejich IOP znovu změřen. Mezitím, zjištění Kobayashi a kolegové ukázali, že po 4-týdenní přerušení léčby latanoprostem u pacientů, kteří zůstali na beta-blokátory a brinzolamid neměl očekává nárůst o 25-33% předčištění IOP, ale pouze 15,4% výchozí hodnoty IOP zvýšit. Jak se očekávalo, IOP se nevrátil na výchozí hodnotu, protože pacienti zůstali na alespoň jednom dalším léku snižujícím IOP.

zbytek analyzovaných studií neprokázal statisticky významný účinek. Larsson a kol. ukázalo se, že dosud neléčení pacienti s OHT, kteří byli léčeni latanoprostem po dobu 4 týdnů a poté vymýváni po dobu 4 týdnů, se vrátili k IOPs před léčbou. Lípa et al. zjistili, že u pacientů léčených monoterapií latanoprostem po dobu nejméně 6 měsíců, s většinou větší než 1 rok, zažil výrazně nižší IOP 1,3 mm hg ve srovnání s výchozí úrovní měření po 14-ti denní období vymývání. Sehi et al. analyzoval výsledky vymývání z kohorty pacientů. Čtyřtýdenní vymývání ukázalo IOP 18,0 mmHg, což bylo nižší než neléčená výchozí hodnota 18,8 mmHg. Stewart a kol. měl otevřené hodnocení čtyřtýdenního vymývání latanoprostu u pacientů, kteří byli dříve léčeni různými třídami léků snižujících IOP. Ve zveřejněných údajích nebyly dostatečné údaje, aby bylo možné vyvodit konkrétní závěry týkající se doby vymývání. Konečně, Walters a kol. podíval se na 4týdenní přerušení PGA u pacientů dříve léčených léky snižujícími IOP a po vymytí nezjistil žádnou statisticky významnou změnu. Všichni účastníci již před zahájením studie přerušili další oční léky.

V prospektivní analýza 603 pacientů, Jampel a kolegové ukázali, že IOP změny způsobené tím, že odstraní léky výrazně méně, než historicky hlášeny maximální IOP změny pozorované v monoterapii publikovaných studiích, po ukončení druhé nebo třetí lék třídy . Toto zjištění poukazuje na složitost porozumění pravda IOP účinky single-agent vymývání ve zdravotnických zařízeních, kde pacienti jsou předmětem více lékových skupin.

z pěti článků zahrnutých do metaanalýzy vykázaly všechny kromě Kobayashiho návrat k výchozímu IOP po vymývání 3 nebo 4 týdny. Účastníci studie Kobayashi pokračovali ve svých dalších nitroočních lécích, zatímco ostatní studie účastníkům přerušily předchozí kapky před zahájením každé studie . Stewart a kol. byli první rozpoznat, že tam může být variace v čase, vrátit se do základní IOP následující vymývání u jedinců léčených latanoprostem. Navíc ukázaly, že vymývací účinek je delší než účinek brimonidinu. Dospěli k závěru, že období vymývání latanoprostu byla často delší než 4 týdny (Stewart et al. 2000).

V otevřené pilotní studii, Dubiner a kolegové ukázali, že travoprost může mít trvalé snížení nitroočního tlaku účinky dokonce až 84 hodin po prvním podání. Následně studovali 34 pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a dospěli k závěru, že účinky snižující IOP byly identifikovány až 44 hodin po použití kapek travoprostu . Sedět a kolegové také ukázal, že travoprost snížení IOP přetrvával až 63 hodin po poslední dávce , zatímco Kurtz a Shemesh zjištěno, že v určité skupině 20 OHT pacientů, podávání latanoprostu jedenkrát týdně byl noninferior pro každodenní použití léků. Jejich výsledky se až do 3 měsíců sledování statisticky nelišily .

4. Diskuse

Meta-analýza existující literatury ukázala, že po vymývání, IOP vrátil na výchozí hodnoty, s maximálně 17% snížení nitroočního tlaku (IOPR%) z výchozí hodnoty vyskytující se u 4-týdnů po vymývání. Z osmi článků, které se setkaly studie kritéria, rozdíl mezi výchozí hodnoty IOP (předčištění) a postwashout IOP byl statisticky významný pouze ve 3 studiích . 4-týdenní přerušení léčby latanoprostem u pacientů, kteří zůstali na beta-blokátory a brinzolamid neměl očekává nárůst o 25-33% předčištění IOP, ale pouze 15,4% výchozí hodnoty IOP zvýšit. Jak se očekávalo, IOP se nevrátil na výchozí hodnotu, protože pacienti zůstali na alespoň jednom dalším léku snižujícím IOP. To naznačuje, že účinnost PGA není tak vysoká, jak se očekávalo, zejména v nastavení použití více tříd léčiv (Stewart et al. 2000). Je také možné, že plné respondentů, částečně reagovali na léčbu, a nonresponderů na PGA drog třídy byly sloučeny v těchto studiích, které střední hodnoty IOP, nebude dostatečně odrážet.

analýza ukazuje, že v hlášených studiích neexistuje žádný standard pro vymývání PGA, ačkoli 4 týdny se zdají být nejčastějším obdobím. Analýza také ukazuje, že různí členové třídy PGA se mohou lišit v délce trvání jejich účinnosti po vymytí, přičemž někteří pacienti mají přetrvávající účinky na všechny léky PGA. Pokud je provedeno nevhodné vymývání, přetrvávající účinky léku PGA mohou ovlivnit závěry týkající se následných intervencí snižujících IOP. Jako příklad se navrhuje minimálně invazivní operace glaukomu (MIGS) jako možnost léčby ke snížení závislosti na lékařské terapii. Přetrvávající účinky IOP po nedostatečném vymývacím období mohou zabránit pozorování skutečného účinku MiGů na snížení IOP. To má význam nejen s ohledem na možné chybné závěry z HPS klinických studiích, ale také může vést k falešné bezpečnostní účinnosti MIGY v klinickém prostředí, druhý což vede k nedostatečné sledování po operaci.

studie oční hypertenze zjistila, že k dosažení cílového IOP muselo být téměř 40% pacientů léčeno alespoň dvěma léky snižujícími IOP . Jako takový, velká část pacientů s glaukomem a OHT je na více třídách léčiv pro kontrolu IOP. Zjištění Jampel et al. zdůrazněte složitost interakcí látek snižujících IOP při použití v kombinaci .

přetrvávající účinky snižující IOP po nedostatečném vymývání mohou také ovlivnit klinické studie určené k hodnocení nových léků a / nebo zařízení. V klinických studiích navržen tak, aby zkoumat účinnost nového na snížení nitroočního tlaku strategii, léčba naivních pacientů by raději, aby se zabránilo matoucí účinky jiných současné nebo předchozí intervence. Výsledky této metaanalýzy odhalily nedostatek takových studií. Pouze Larsson a kol. studovali léčbu naivní účastníci, s Sit et al. při pohledu na kombinaci dosud neléčených a dříve léčených pacientů. Bez důkladné pochopení dopadu předchozích a současných aktuálních antiglaucoma užíváním léků, není možné odhadnout skutečnou účinnost adjuvantní léky, SLT, a/nebo chirurgické zákroky jako jsou extrakce katarakty s nebo bez MIGY.

toto hodnocení bylo omezeno počtem dostupných studií s publikovanými údaji. Pouze pět studií mělo jako hlavní měřený výsledek vymývací IOP, přičemž pouze jedna studie publikovala data, která mohla být analyzována na PGA. Většina studií byla zkříženými studiemi, které zahrnovaly období přerušení léčby.

dalším omezením bylo značné množství heterogenity mezi pěti studiemi zkoumajícími dopad vymývání na IOP. To odráží různé studie populací, demografie, kritéria zahrnutí/vyloučení, studie umístění, vymývání technika, zkušeností chirurga, k dispozici zařízení k provádění vymývání, sazby komplikací, rok vymývání byla provedena, a rok, kdy byla studie provedena. Je třeba poznamenat, že mezi různými studiemi mohou existovat rozdíly v měření IOP uvnitř a mezi hodnotiteli. Výpočty s náhodným efektem ukázaly nevýznamně kontrolovaný a snížený IOP po vymytí latanoprostu.

v této metaanalýze byl k posouzení kvality zahrnutých studií použit kontrolní seznam Downs a Black. To odhalilo významné rozdíly v hodnocení kvality u studií vysoké, střední a špatné kvality, které byly hlášeny. Nicméně, protože bylo k dispozici pouze pět studií pro analýzu, všechny byly zahrnuty. Toto je uznávané, ale nezbytné omezení vzhledem k několika klinickým studiím, které jsou v současné době k dispozici. Metaanalýza RCT je ovlivněna inherentními předsudky v přiložených článcích . Například, velké množství dalších faktorů, jako je úroveň vzdělání, etnický původ, příjem, status, socioekonomický status, předchozí oční a nonocular operacích, rodinné anamnéze, jiné oční a nonocular onemocnění, předoperační a pooperační léky, počet léků a komorbidity (např, vysoký krevní tlak, cukrovka, mrtvice, onemocnění srdce, atd.) mohl ovlivnit odhady v původních studiích.

výsledky této kvantitativní syntéza v současné době dostupné literatury naznačují, že další studie musí být uvedeny pro lepší pochopení optimální roli vymývání v IOP řízení a aktuální glaukom léky řízení. Vymývací období léků jsou důležité pro pacienty, výzkumníky a lékaře. Přesné dávkování je klíčem k udržení IOP ke zpomalení nebo zastavení progrese glaukomatózních změn. Lékaři potřebují vědět, jak často předepisovat léky, zda je bezpečné přerušit jednu třídu a mít pokyny, pokud je vhodné léčbu úplně ukončit. Na druhé straně by vědci měli znát účinky látek snižujících IOP při vyšetřování nových terapií nebo chirurgických postupů a zařízení. Pokud není znám trvalý účinek analogů prostaglandinů na IOP, nelze u pacientů dříve léčených touto třídou léčiv přesně stanovit základní měření IOP.

tato metaanalýza prokazuje velmi málo publikovaných důkazů popisujících vymývací účinky prostaglandinových léčiv na nitrooční tlak. Většina dostupných údajů je retrospektivní a zmatená heterogenitou v důsledku expozice více třídám léčiv. Dále jsou zřídka řešeny matoucí faktory, jako je fakický stav a předchozí laserová trabekuloplastika. Přijetí těchto omezení, čtyři týdny mohou být dostatečným vymývacím obdobím pro mnoho pacientů, kteří byli podrobeni vícenásobné farmakoterapii. Důkazy jsou však neprůkazné a nedostatečné pro použití u všech pacientů. K řešení této mezery v poznání, uvážit lze provést prospektivní, maskovaný studie speciálně navržen tak, aby určit vymývání období u pacientů na monoterapii prostaglandinů léky. To může být užitečné poskytnout vodítko, jak lékaři a vědci, jak, kdy a jak hodnotit účinky adjuvantní terapie u pacientů dříve vystavena v první linii prostaglandinů zdravotní správy.

Střet Zájmů

autoři prohlašují, že neexistují žádné střety zájmů týkající se zveřejnění této práce.