Abstrakt

Snížení inzulinu podobný růstový faktor (IGF) signalizace je jedním z nejlépe zachovaných a charakterizovat mechanismy k prodloužení dlouhověkosti. Plazmatický protein a (PAPP-A) spojený s těhotenstvím je sekretovaná metaloproteáza, která zvyšuje dostupnost IGF štěpením proteinů vázajících IGF. PAPP-A inhibice snižuje místní IGF signalizace, omezuje průběh více nemocí souvisejících s věkem, a prodlužuje životnost, ale mechanismy za tyto pleiotropní účinky zůstává neznámý. Zde jsme vyvinuli a využili neutralizační protilátku PAPP-A, abychom zjistili, že inhibice této proteázy v dospělosti snížila expresi genu kolagenu a extracelulární matrice (ECM) ve více tkáních u myší. Pomocí kostní dřeně prozkoumat tento vliv, jsme identifikovali mezenchymální stromální buňky (Msc) jako zdroj PAPP-A a primární reagující na PAPP-A inhibice. Krátkodobá léčba anti-PAPP-A sníženou signalizací IGF v MSC, změněnou expresí MSC kolagenu / ECM a sníženým číslem MSC. To ovlivnilo funkce závislé na MSC, snižovalo myelopoézu a osteogenezi. Naše data ukazují, že PAPP-A inhibice snižuje aktivitu a množství IGF-závislé mezenchymálních progenitorových buněk a jejich diferencované potomstvo, a že toto snížení vede k funkční změny na úrovni tkání. MSC-like buňky jsou přítomny prakticky ve všech tkáních, a aberantní kolagenu a ECM produkce z mezenchymálních buněk disky aspekty stárnutí a nemocí souvisejících s věkem, tak to může být mechanismus, kterým PAPP-nedostatek zvyšuje životnost a healthspan.