O Oxazolidinones
Přehled
oxazolidinone třídy antibiotik je relativně nedávný přírůstek k antimikrobiální světě a bylo zjištěno, že být užitečné zejména při léčbě infekcí způsobených Gram-pozitivní bakterie. Poměrně unikátní způsob účinku oxazolidones jim dává vynikající aktivitu proti Gram-pozitivní patogeny, včetně Staphylococcus aureus, Enterococcus spp. a Streptococcus pneumoniae – z nichž všechny prokázaly alarmující sazby z antibakteriální rezistence v klinických nastavení. Oxazolidinony také vykazovaly mírnou antibakteriální aktivitu proti gramnegativním bakteriím a mykobakteriím.
struktura
Oxazolidinonové sloučeniny mohou být identifikovány 2-oxazolidonem ve struktuře. Třída antibiotik obvykle obsahuje 2-oxazolidone s 4-substituovaných fenyl kroužek na 3 pozici:

Historie
Antibakteriální oxazolidinone sloučeniny byly poprvé zaznamenána v roce 1980 společností DuPont a odkazoval se na jako DuP 105 a DuP 721. Problémy s toxicitou v klinických studiích u lidí způsobily, že vypadli z laskavosti. Třída byla revisited let později a zkoumal pro vyšší účinnost a bezpečnost, což vedlo k objevu dvou slibných kandidátů, eperezolid a linezolid. Jejich počáteční testy byly téměř identické v bioaktivitě a toxicitě, takže oba byly zařazeny do klinických testů. Linezolid měl malou výhodu, která mu umožnila postupovat před eperezolidem: eperezolid by musel být podáván třikrát denně a linezolid by musel být podáván pouze dvakrát denně. Linezolid se stal prvním oxazolidinonem schváleným FDA.
in vitro aktivita a spektrum
příznivá pověst oxazolidinonů je založena na jejich testované a účinné aktivitě proti grampozitivním bakteriím rezistentním na více léčiv. Vysoce efektivní činnost proti meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA), meticilin-rezistentní Staphylococcus epidermidis (MRSE), vankomycin-intermediate S. aureus (VISA), vankomycin-rezistentní S. aureus (VRSA) a vankomycin-rezistentní Enterococcus (VRE) byla hlášena. Oxazolidinony mají vynikající účinnost proti Mycobacterium tuberculosis (TB), přičemž MIC90 linezolidu v klinických izolátech m. tuberculosis je až 0, 5 µg / ml. Citlivost na oxazolidinony se rozšiřuje na další rychle rostoucí mykobakterie, včetně třetího biovariantu m. fortuitum, skupiny M.mucogenicum a m. Smegmatis.
Další bioaktivita zájmu, zahrnuje aktivitu proti Gram-negativní patogeny Clostridium difficile (C. diff), Bordetella pertussis (černý kašel, nebo černý kašel) a Legionella spp., původce z legionářskou nemoc. ,.

Baktericidní aktivitu
Obecně, oxazolidinones bylo zjištěno, že bakteriostatické, vykazující činnost, která zastaví bakteriální replikace, aniž by přímo vede k bakteriální smrti (baktericidní). V některých případech však bylo zjištěno, že oxazolidinony jsou baktericidní v závislosti na druhu bakterií. Linezolid je obecně bakteriostatický proti stafylokokům a enterokokům, ale baktericidní proti streptokokům, jako je s. pneumoniae.
mechanismus účinku
oxazolidinony jsou třídou inhibitorů syntézy bakteriálních proteinů, ale jejich jedinečnost spočívá v tom, jak brzy v procesu začnou inhibovat syntézu. Zatímco tetracykliny blokují vstup aminoacyl tRNA a makrolidy způsobují předčasné ukončení, oxazolidinony zabraňují hromadění ribozomu. Linezolid a eperezolid inhibují zahájení ribozomální proteosyntézy vazbou na 50S podjednotku, blokování vytvoření 70S iniciační komplex. Tento jedinečný mechanismus účinku snižuje možnost, že cílové bakterie vyvinou zkříženou rezistenci vůči jiným podobným antimikrobiálním látkám.
současné Oxazolidinony
Linezolid
Linezolid zaznamenal neuvěřitelný úspěch. Farmaceutický prodej značky Zyvox byl více než 1 miliarda dolarů ročně několik let v řadě. Jeho široké antibiotické spektrum, které je schopen zaměřit multirezistentní patogeny, je základem jeho popularity, a to zejména s nozokomiální antimikrobiální rezistence na vzestupu. Navíc to byl jediný OXAZOLIDINON schválený FDA na farmaceutickém trhu po dobu 14 let. Má vynikající rychlost adsorpce, s průměrnou biologickou dostupností 100%. Má velmi malou toxicitu a málo nežádoucích účinků při krátkodobé léčbě.
Tedizolid
Tedizolid je druhý oxazolidinone přijít na trh s ještě větší silou proti stafylokoky, streptokoky a enterokoky, než jeho předchůdce Linezolid. Zachovává větší účinnost než linezolid proti rezistentním kmenům a výběr mutací rezistentních na léky byl nižší. Lékařský svět je velmi ulevilo, když se další oxazolidinone v boji proti multirezistentní bakteriální infekce, jako nové antimikrobiální látky jsou vždy vítány v náručí-závod proti patogenním odpor.
Budoucnost oxazolidinone antibiotika
Úvahy Jít Dopředu
Zatímco mnoho potenciálních nových členů antibakteriální oxazolidinone drog rodiny byly považovány za více než poslední dvě desetiletí, mnoho bylo zastaveno, protože ani činnost nebyla v požadovaném terapeutickém rozmezí, mají nízkou rozpustnost, nebo byly výrazně jiné, než v současné době k dispozici linezolid. Jiní prostě nesplňovali správné bezpečnostní normy. Použití linezolidu bylo omezeno na delší terapie, jako je léčba tuberkulózy (TBC), kvůli toxicitě, která omezuje jeho použití pouze na několik týdnů. Dlouhodobé užívání linezolidu může způsobit myelotoxicitu, cytopenii, neuropatie, laktátovou acidózu a rabdomyolýzu. Zaměření na screening oxazolidinonů pro zvýšení bezpečnosti je velkou součástí výzkumu nových přírůstků do této rodiny antibiotik.
MRX-I
MRX-I je nový oxazolidinon vyvinutý společností MicuRx Pharmaceuticals Inc. konkrétně s ohledem na útlum myelotoxicity a inhibici monoaminooxidázy. Zaznamenala úspěch v klinických studiích bez nežádoucích účinků. MRX-I zaznamenal vynikající antibakteriální a anti-mykobakteriální aktivitu, dokonce překonal Linezolid ve své aktivitě proti MRSA.
T145
T145 je nový oxazolidinon vyvinutý na patách linezolidu. Odpovídá účinnosti linezolidu in vitro, ale minimalizuje výběr mutantů rezistentních na léky. Čím méně mutantů rezistentních na léky, tím déle bude lék účinný a užitečný pro svět zdravotní péče.
azd5847
azd5847 zlepšuje in vitro antituberkulózní aktivitu linezolidu, jak intracelulárního, tak extracelulárního. Tato zvýšená účinnost by mohla zkrátit dobu léčby. Kromě toho má aditivní účinky při současné léčbě TBC a nastavuje ji pro kombinovanou terapii běžně používanou při léčbě TBC.
TOKU-E News bude i nadále zveřejňovat nový výzkum nových oxazolidinonů a dalších antibiotik.
Zdroje:
Shaw, K. J., & Barbachyn, M. R. (2011). Oxazolidinony: minulost, přítomnost a budoucnost. Annals of the New York Academy of Sciences, 1241(1), 48-70 doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06330.x
Tsuji, B. T., Pharm D, Kaatz, G. W., MD, & Rybak, M. J., Pharm D. (2014). Linezolid and Other Oxazolidinones. Retrieved from http://www.antimicrobe.org/d13.asp
Diekema, D. J., & Jones, R. N. (2001). Oxazolidinone antibiotics. The Lancet, 358(9297), 1975-1982. doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06964-1
Pankey, G. A., & Sabath, L. D. (2004). Klinický význam bakteriostatických versus baktericidních mechanismů účinku při léčbě grampozitivních bakteriálních infekcí. Klinické Infekční Nemoci, 38 (6), 864-870. doi.org/10.1086/381972
Locke, J. B., Zurenko, G. E., Shaw, K. J., & Bartizal, K. (2013). Tedizolid pro léčbu lidských infekcí: in Vitro charakteristika. Klinické Infekční Nemoci, 58 (Suppl 1). doi:10.1093/cid/cit616 Hoagland, D. T., Liu, J., Lee, R. B., & Lee, R. E. (2016). Nová činidla pro léčbu rezistentní Mycobacterium tuberculosis. Pokročilé Recenze Na Doručování Drog, 102, 55-72. doi.org/10.1016/j.addr.2016.04.026
MicuRX hlásí pozitivní Top-Line výsledky v klinické studii fáze 2 pro nové antibiotikum MRX-I u komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání. (2015, 31. srpna). Citováno z http://www.prnewswire.com/
Gordeev, M. F., & Juanů, Z. Y. (2014). Nový silný antibakteriální Oxazolidinon (MRX-I) se zlepšeným bezpečnostním profilem třídy. Journal of Medicinal Chemistry, 57 (11), 4487-4497. doi.org/10.1021/jm401931e
Kaushik, A., Heuer, A. M., Bell, D. T., Culhane, J. C., Ebner, D. C., Parrish, N., . . . Lamichhane, G. (2016). An evolved oxazolidinone with selective potency against Mycobacterium tuberculosis and gram positive bacteria. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(15), 3572-3576. doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.019
Balasubramanian, V., Solapure, S., Iyer, H., Ghosh, A., Sharma, S., Kaur, P., … Sambandamurthy, V. K. (2014). Bactericidal Activity and Mechanism of Action of AZD5847, a Novel Oxazolidinone for Treatment of Tuberculosis. Antimikrobiální látky a chemoterapie, 58 (1), 495-502. doi.org/10.1128/AAC.01903-13