přibližně 1,300,000 jedinci umírají z těžké trauma, je jednou z hlavních příčin úmrtí ve světě . Krvácení hraje důležitou roli při úmrtích na trauma; představuje 30 až 40% úmrtí na trauma a také zvyšuje úmrtnost na poranění centrálního nervového systému . Kromě toho je nedostatečná kontrola krvácení při počáteční léčbě považována za hlavní příčinu potenciálně předcházejících úmrtí po příjezdu do nemocnic .

kyselina tranexamová (TXA) je dlouhodobě zavedené antifibrinolytické léčivo, které bylo vyvinuto v Japonsku v roce 1965 . Historicky se běžně používá ke snížení ztráty krve v perioperačních situacích, včetně srdečních, ortopedických, orálních, gynekologických a urologických operací . Několik metaanalýz objasnilo účinnost TXA na požadavky na krevní transfuzi . V roce 2010, výsledky Klinických Randomizace jako Antifibrinolytikum ve významném Krvácení 2 (CRASH-2) zkušební, první multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studie hodnotící účinky TXA u pacientů s traumatem, byly publikovány v časopise Lancet . Po zahájení senzačních výsledků se protokol léčby hlavního proudu v traumatu změnil po celém světě tak, aby zahrnoval podávání TXA . Neomezené použití TXA však bylo kritizováno a přehodnoceno, protože několik studií poukázalo na jeho potenciální škodlivé účinky .

v tomto přehledu prozkoumáme přínosy i škody způsobené TXA u pacientů s traumatem, abychom zjistili nejlepší možnost léčby.

Patofyziologie traumatem indukované koagulopatie

Krvácení může vést k koagulopatii v důsledku několika faktorů: šok, acidemie, podchlazení, a hemodilution po resuscitaci. Nedávná studie ukázala, že hemostatická abnormalita je identifikována u 25% pacientů s traumatem a je spojena se zvýšenou úmrtností . Koagulační systém v oběhu se aktivuje ihned po traumatu zvýšenou produkcí tkáňového faktoru, tvorbou trombinu a jeho aktivací . Současně, tkáňové hypoxie a ischemie vyvolané hemoragické šok zvyšuje uvolňování tkáňového aktivátoru plazminogenu (t-PA) z endoteliálních Weibel-Palade těla a způsobuje fibrinolýzy . To jsou klíčové patogeneze koagulo-fibrinopatie po traumatu. Jinými slovy, koagulopatie vyvolaná traumatem v časné fázi traumatu může být rozdělena do diseminované intravaskulární koagulace (DIC) s fibrinolytickým fenotypem . Vede k systémovému krvácení, které není možné řešit chirurgickými zákroky a má za následek vysokou úmrtnost a morbiditu. Tato zjištění naznačují, že léčba proti hyperfibrinolýze snižuje úmrtnost na těžké trauma s významným krvácením.

zvýšení inhibitoru aktivátoru plasminogenu-1 (PAI-1) by mělo nastat v koagulačním/fibrinolýzním systému v následujícím stadiu. Protože je hlavním inhibitorem t-PA, zabraňuje tvorbě plazminu. Mezera mezi uvolněním t-PA a zvýšením PAI-1 ve stavu hypoperfuze se považuje za několik hodin . Fáze fibrinolytického vypnutí tedy následuje brzy po fázi DIC s fibrinolytickým fenotypem. Proto antifibrinolytika používaná v pozdější fázi traumatu nemusí být prospěšná a mohou být dokonce škodlivá.

Farmakologické mechanismy TXA

TXA je syntetický derivát aminokyseliny lysinu, který inhibuje fibrinolýzu . Plazmatický plazminogen je aktivován a přeměněn na plazmin t-PA v přítomnosti fibrinu. Plazmin hlavně degraduje fibrin na produkty degradace fibrinu/fibrinogenu. Proces degradace vyžaduje spojení lysinových vazebných míst plazminogenu s lysinovými zbytky na povrchu fibrinu. Od TXA má vysokou afinitu pro lysin vazebných míst pro plazminogen, blokuje interakci plazminogenu s lysin rezidua fibrinu a vykazuje antifibrinolytikum efekt .

Protože vývoj DIC spojené s fibrinolytickou fenotyp může zvýšit úmrtnost na poranění, TXA je potenciálně výhodné pro pacienty, kteří vyvinuli hemostatické abnormality během rané fáze traumatu. Na druhé straně zpožděné zvýšení PAI-1 vede k inhibici fibrinolýzy v pozdější fázi . Podávání TXA by mohlo tuto změnu urychlit a vyvinout škodlivé účinky, pokud se používá během fáze fibrinolytického vypnutí. Ve skutečnosti četné základní výzkumné studie prokázaly protrombotický stav zvýšený podáváním TXA . To znamená, že odhad stavu koagulace / fibrinolýzy je velmi důležitý pro získání největšího přínosu z podávání TXA u pacientů s traumatem.

studie CRASH-2

studie CRASH-2 byla velká randomizovaná placebem kontrolovaná studie, která hodnotila účinnost TXA u pacientů s traumatem . Zahrnovalo 20 211 pacientů z 274 nemocnic ve 40 zemích. Dospělí pacienti s traumatem, kteří byli uvnitř 8 h od zranění, s významným krvácením nebo považováni za ohrožené významným krvácením, byli způsobilí pro studii. Významné krvácení byla definována jako systolický krevní tlak <90 mmHg nebo srdeční frekvence >110 tepů za min, nebo obojí. Pacienti byli náhodně přiděleni k podávání TXA nebo placeba(0, 9% fyziologický roztok). TXA byla podána infuzí 1 g po dobu 10 minut jako nasycovací dávka, následovala další 1 g po dobu 8 hodin. Primárním výsledkem byla smrt v nemocnici do 4 týdnů od zranění, a příčinou smrti byla rozdělena do krvácení, cévní okluze, multiorgánové selhání, poranění hlavy, a další. Sekundární výstupy zahrnovaly vaskulární okluzivní příhody (infarkt myokardu, mrtvice, plicní embolie (PEs), a hluboké žilní trombózy (DVTs)), přijímání transfuze krve a transfuze jednotek krevních produktů.

základní sledované údaje byly k dispozici pro 20,127 pacientů, 10,060 z nichž byly přiděleny TXA a 10,067, kterým byly přiděleny placebo. Mortalitu ze všech příčin byla signifikantně nižší v TXA skupiny než placebo skupina (14.5 vs. 16.0%), a úmrtí v důsledku krvácení byla také signifikantně snížena o TXA (4.9 vs. 5,7%). Sekundární cílové parametry, včetně požadavku na chirurgický zákrok, přijímání krevních transfuzí a transfuzí jednotek krevních produktů, byly mezi oběma skupinami rovnocenné. Nebyly žádné významné rozdíly mezi oběma skupinami ve výskytu vaskulární okluzivní příhody (1.7 vs. 2.0%).

Jako očekávaný mechanismus TXA v trauma pacientů s významnou krvácení inhibice fibrinolýzy vedoucí ke zlepšení hemostázy, explorativní analýza, která zkoumala účinek TXA na smrt v důsledku krvácení podle doby léčby byla publikována v časopise Lancet . Z toho vyplývá, že riziko úmrtí v důsledku krvácení byla snížena na dvě podskupiny, které se dostalo ošetření (TXA nebo placebo) v 1 h nebo méně a mezi 1 a 3 h od poranění (5.3 vs. 7,7% a 4.8 vs. 6,1%, respektive). Na druhou stranu, TXA zvýšilo riziko úmrtí v důsledku krvácení ve skupině, která obdržela léčbu více než 3 h po úrazu (4.4 vs. 3.1%). Ukázalo se, že čím dříve je TXA podána infuzí, tím větší dopad má na smrt v důsledku krvácení u pacientů s traumatem nebo s rizikem významného krvácení. Kromě toho může být podávání TXA po 3 hodinách od poranění škodlivé. Tyto výsledky jsou rozumné, protože mechanismus hemostatické abnormality v trauma je známo, že se dynamicky mění, od DIC s fibrinolytickou fenotypu v rané fázi do fibrinolytické vypnutí s vyšší hladinou PAI-1 úrovně v pozdější fázi.

Cochrane systematic review

systematické review s názvem „Antifibrinolytikum léky pro akutní traumatické poranění“ byl aktualizován v roce 2015 v Cochrane Databáze Syst Rev . Do hodnocení byly zahrnuty tři studie, dvě studie hodnotily účinek TXA a druhá hodnotila účinek aprotininu. Vzhledem k tomu, že studie CRASH-2 představovala více než 99% studované populace, byly výsledky souhrnné analýzy převážně založeny na studii. Primární výsledek byl stanoven jako úmrtnost na konci sledování. Antifibrinolytika snížila riziko úmrtí z jakékoli příčiny (relativní riziko (RR) 0,90, 95% interval spolehlivosti (CI) 0,85 až 0,96). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v sekundárních výsledcích, včetně chirurgických zákroků, krevních transfuzí a objemu transfúze krve. Nežádoucí účinky antifibrinolytikum léky, jako je PEs, DVTs, infarktu myokardu a mozkové mrtvice byly také hodnoceny, a byl učiněn závěr, že neexistuje žádný důkaz, že antifibrinolytikum léků, mělo nepříznivý vliv na riziko vzniku vaskulární okluzivní události.

Doporučení v souvisejících pokynech

Několik pokynů uvedených TXA po zveřejnění výsledků CRASH-2 trial (Tabulka 1). Všichni doporučili včasné podání TXA u pacientů s traumatem.

pokyny pro diagnostiku a léčbu DIC Mezinárodní Společnosti pro Trombózu a Hemostázu (TOHLE) vyhodnotila, že CRASH-2 trial má za předpokladu, střední kvalita důkazů . Na TOHLE vedení doporučuje podávání TXA v raném období řízení, a to konkrétně před hladiny PAI-1 a další endogenní antifibrinolytik jsou zvýšené. Praktické vodítko pro hematologické řízení velkých krvácení Britského Výboru pro Standardy v Hematologii také doporučuje podávání TXA u dospělých pacientů po traumatu s, nebo na riziko major krvácení co nejdříve po úrazu (STUPEŇ 1A) .

ZASTAVIT Krvácení Kampaň založena několika společnostech, týkající se urgentní medicíny, chirurgie, anesteziologie, hematologii a intenzivní medicíny v Evropě zveřejnila pokyny týkající se řízení velkého krvácení a koagulopatie po traumatu . Doporučuje podávání TXA traumatu u pacientů, kteří jsou krvácení nebo riziko významného krvácení co nejdříve (STUPEŇ 1A) a krvácení trauma pacientů do 3 h po úrazu (STUPEŇ 1B). Na druhé straně doporučuje, aby TXA nebyla podána po více než 3 hodinách po poranění. Týká se také podávání TXA na cestě do nemocnice (stupeň 2C). Podobně, jako pokyn pro posuzování a počáteční řízení velké trauma Národní Klinické Vodítko Centrum doporučuje použití TXA, jakmile je to možné u pacientů s velkým traumatem a aktivní nebo suspektní aktivní krvácení . Doporučuje také, aby TXA nebyla podána infuzí, pokud uplynulo více než 3 hodiny po poranění, pokud neexistují důkazy o hyperfibrinolýze.

stručné shrnutí

všechny výše uvedené pokyny ukazují pozitivní doporučení pro podání TXA po studii CRASH-2 ve větší či menší míře. Můžeme opravdu použít TXA pro všechny pacienty s traumatem s významným krvácením? Nebo bychom měli omezit používání TXA na omezenou specifickou podskupinu pacientů s traumatem? Ian Roberts, jeden z autorů studie CRASH-2, tvrdil, že TXA by měla být použita u všech pacientů s traumatem s rizikem krvácení v recenzním článku v intenzivní péči J . Jistě existují silné důkazy, že TXA snižuje úmrtnost u pacientů s krvácivým traumatem, jak je uvedeno výše. Stále však existují obavy z možných nežádoucích účinků . Věříme, že rozhodnutí o využití terapie TXA závisí na rovnováze mezi účinností a bezpečností terapie.

V CRASH-2 trial, rychlost vaskulární okluzivní příhody významně nelišily mezi TXA skupiny a placebo skupina (TXA 1.7 vs. placeba o 2,0%); nicméně, několik dokumentů poukazují na omezení výsledků, jako je extrémně nízká míra žilní thromboembolisms (s obsahem účinné látky) uvádí ve studii . Autoři studie CRASH-2 dále připustili, že frekvence vaskulárních okluzivních příhod ve studii by mohla být nedostatečně hlášena . Obecně platí, že pro posouzení bezpečnosti léčby je jistě přijatelné použít výsledky observačních studií i randomizovaných kontrolovaných studií(RCT). Proto jsme se dále pokusili stručně shrnout důkazy o bezpečnosti terapie TXA metodou systematického přezkumu pomocí RCT i observačních studií.

metody systematického hodnocení

provedli jsme systematický přehled k vyhodnocení nežádoucích účinků souvisejících s terapií TXA, zejména trombotických příhod (VTE). Hledali jsme MEDLINE (zdroj, PubMed) až do července 2016, pro články týkající se TXA u pacientů s traumatem. Vybrali jsme klinické studie, které splňovaly následující charakteristiky

1. typy studií: RCT a observační studie.

2. typy účastníků: dospělí pacienti po akutním traumatickém poranění. Vyloučili jsme studie pouze u pacientů s vrozenými, získanými poruchami krvácení nebo plánovanými chirurgickými operacemi.

3. intervence: intravenózní podání TXA.

4. Ovládání: placebo, nebo ne antifibrinolytikum léky,

5. Druhy výsledků opatření: Obsahem účinné látky včetně PEs a DVTs

Účinky TXA terapii s obsahem účinné látky

identifikovali Jsme osm studií, které hodnotily riziko obsahem účinné látky souvisejících s TXA u pacientů po traumatu (20,365 pacientů/dva Rct a 2752 pacientů/šest observační studie) (Tabulka 2). Sdružená relativní rizika pro VTE byla 0.84 (95% CI, 0.68–1.02) v Rct a 1.61 (95% CI, 0.86–3.01) v observačních studiích (Obr. 1). Souhrnný výsledek RCTs byl odvozen pouze z pokusu CRASH-2. Zde jsme se zaměřili na výsledky observačních studií, které naznačovaly nevýznamné zvýšení rizika VTE terapií TXA. Byla pozorována významná heterogenita (I 2 = 52%) a bodový odhad každé studie se lišil. Dvě ze šesti studií prokázaly signifikantně zvýšené riziko VTE při léčbě TXA a tři studie prokázaly nevýznamné zvýšené riziko VTE.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. Rct, randomizované kontrolované studie, M-H Mantel–Haenszel, CI interval spolehlivosti

Tyto výsledky naznačují, že TXA terapie může zvýšit riziko trombotických nežádoucích účinků, ale uvěřili jsme v to několik omezení v této rychlé recenze. Riziko zaujatosti v jednotlivých studiích bylo závažné z důvodu povahy observační studie a sdružených neupravených údajů. Většina observačních studií nepopisovala podrobnosti diagnostických protokolů nebo profylaktické léčby VTE. Rovněž byla zvážena závažná nepřesnost souhrnného odhadovaného rizika VTE. Kvalita důkazů o riziku VTE terapie TXA byla tedy velmi nízká a další výzkum tento odhad pravděpodobně změní.

nezvyšuje TXA míru VTE u populace s vysokým rizikem VTE?

Na rozdíl od našeho rychlého systematického přehledu uvedeného výše, Haren et al. uvádí se, že TXA byla spojena se zlepšenou fibrinolýzou, ale nezvyšovala rychlost VTE (TXA 33% vs. žádná TXA 27%). Cílenou populací v této studii byli pacienti s traumatem JIP s vysokým rizikem VTE definovaným jako profil hodnocení rizika na Greenfieldu ≥10. Ve vícerozměrné logistické regresní analýze upravené pro některé matoucí látky nebyl TXA významně spojen s VTE. Tato studie byla dobře navržená s nízkým rizikem zaujatosti observační studie a snadno pochopitelná hlavní výsledky. Společně s protichůdnými výsledky našeho krátkého systematického přezkumu je obtížné vést k závěru, zda léčba TXA souvisí s rizikem trombotických nežádoucích účinků nebo ne.