Vydáno: Květen 1999

Nežádoucí Respirační Reakce na dlouhodobě působící Beta-agonisté

Aktualizovat předepisujícího Lékaře 18: 24-28
1999

Dr. D. Robin Taylor, profesor Medicíny, University of Otago Zdravotnické Škole, Dunedin

Tam byly občasné zprávy o zhoršení kontroly astmatu, a dokonce i zástava dechu, po zahájení dlouhodobě působící beta-agonisty (Serevent, Foradil, Oxis). Několik mechanismů, je třeba zvážit vysvětlit jako reakce včetně paradoxní bronchospasmus, zvýšená bronchiální citlivost a tolerance, ale žádný z nich byl identifikován v prospektivních studiích. Praktici používající dlouhodobě působící beta-agonisty si musí být vědomi možnosti takových sporadických nežádoucích účinků. Doporučuje se pečlivé sledování pacientů, zejména během prvních šesti týdnů léčby.

dlouhodobě působící beta-agonisté salmeterol (Serevent) a eformoterol fumarát (Foradil, Oxis) byly zavedeny v době zvýšené obavy o bezpečnost beta-agonisty drogy. Klinické a epidemiologické údaje z Nového Zélandu upozornily na souvislost mezi pravidelným užíváním fenoterolu a horší kontrolou astmatu a zvýšeným rizikem úmrtnosti na astma.1,2 V té době neexistovaly dostatečné údaje, aby bylo možné zjistit, zda se dlouhodobě působící agenti budou chovat podobně. Tyto obavy přiměly Léky Posouzení Poradní Výbor doporučit, aby tyto nové dlouhodobě působící agenti být zahrnuty v Intenzivní Léky, Monitorování Programu (IMMP).

Zhoršení kontroly astmatu možné s dlouhodobě působícími beta-agonisty

Mezi prvních zpráv z nežádoucích účinků byly tam dva, v nichž pacienti, zatímco na salmeterol, nedostal jejich normální příznivé reakce na jejich obvyklé bolesti (salbutamol/ipratropium). V první, 37-rok-starý muž zažil zvýšené příznaky astmatu po použití salbutamolu (MDI) od zahájení pravidelné salmeterolu. To bylo objektivně potvrzeno pomocí spirometrie: pokles FEV1 po salbutamolu (nebulizovaný) byl 10%. V druhém případě, 30-rok-stará žena vyvinula „odpor“ k bronchodilatační účinky obou salbutamol a ipratropium (MDI a nebulised) do 5 dnů od zahájení salmeterolu. Zprávy si zaslouží komentář a pozornost.

možné mechanismy: paradoxní bronchospasmus, zvýšená bronchiální citlivost nebo tolerance

byly učiněny pokusy vysvětlit takové sporadické nežádoucí účinky. Možnou příčinou je paradoxní bronchospazmus. Tento jev se může objevit ve spojení se všemi inhalačními léky a jeho výskyt je údajně až 4% subjektů.3 zdá se, že pokles FEV1 po inhalaci, doprovázený kašlem a sípáním, souvisí spíše s fyzikálními vlastnostmi pomocných látek než s léčivem samotným. V dřívější zprávě o šesti takových případech, Wilkinson et al. ve srovnání s okamžitými změnami FEV1, pokud byl salmeterol podáván buď inhalátorem s odměřenou dávkou nebo Diskhalerem.4 Při podávání salmeterolu přípravkem Diskhaler nedošlo k žádným nežádoucím účinkům. Autoři dospěli k závěru, že pacienti, u kterých dochází k paradoxnímu bronchospasmu, by měli používat zařízení se suchým práškem. Otázkou, která zůstává nezodpovězena, je však důvod, proč v těchto případech mohly vzniknout takové paradoxní reakce. Při použití nebulizované lékové terapie je neobvyklé. Navíc není jasné, proč by k tomu došlo krátce po zahájení léčby dlouhodobě působícími bronchodilatátory, pokud to dříve nebylo zaznamenáno. Zůstatek z důkazů je, že při pravidelné dlouhodobě působící beta-agonisté nemají zvýšení bronchiální hyper reakce (BHR) u většiny pacientů, možnost zvýšení BHR vyskytující se v jednotlivých případech, v důsledku užívání drog, a to nelze vyloučit.

tyto případy také vyvolávají důležitější otázku tolerance. Tolerance znamená, že při pravidelném nebo vysokém dávkování může být odpověď na doplňkové krátkodobě působící beta-agonisty tupá nebo nepřítomná. Dva aspekty vyžadují pozornost:

1. Tolerance k bronchodilatační akce krátkodobě působící beta-agonisté (používané jako „bolesti“), když dlouhodobě působící beta-agonisté jsou vdechovány pravidelně.
   to bylo zkoumáno v mnoha dlouhodobých studiích účinnosti a bezpečnosti těchto léčiv a nebyl zaznamenán žádný jasný důkaz tolerance bronchodilatátorů.5-7 v přísněji kontrolovaných podmínkách je však zlepšení plicních funkcí po použití salbutamolu oslabeno, pokud je salmeterol používán pravidelně.8 v praxi je tato otázka pravděpodobně důležitá pouze za okolností akutního astmatického záchvatu, ale kontrolované studie nebyly provedeny.
2. Tolerance k ochranným účinkům krátkodobě působících beta-agonistů, např. proti cvičení nebo alergenům.
   tento jev byl opět pozorován pouze v experimentálních studiích.9 jeho význam při každodenní kontrole astmatu není jasný. Nepřímé důkazy z velkých, placebem kontrolovaných šetření se provádějí na Novém Zélandu ukázala, že během exacerbací astmatu, bronchodilatační požadavky mezi 165 astmatiků se nezvětšovalo, kdy byli pacienti pravidelné užívání salmeterolu ve srovnání s placebem.10

Vzácné případy respirační zástava hlášeny ve velké BRITÁNII

Po zavedení salmeterolu ve Spojeném Království, tři případy respirační zatčení došlo krátce poté, co u pacientů byla zahájena na léku byly hlášeny.11 Výbor pro bezpečnost léčivých přípravků ve Spojeném království zároveň oznámil 26 případů zhoršení astmatu krátce po zavedení dlouhodobě působících beta-agonistů.12 stažení léku vedlo ke zlepšení. Stejně jako případy zaznamenané na Novém Zélandu, takové události se zdají být sporadické a vzácné, ale přesto vyvolávají obavy. Zdá se, že sledují vzorec, ale nedají se snadno vysvětlit ani z hlediska paradoxního bronchospasmu, ani příchodu tolerance.

nedávno epidemiologická studie poskytla ujištění, že zavedení dlouhodobě působícího beta-agonisty salmeterolu nebylo spojeno se zvýšením epizod téměř fatálního astmatu.13 tyto epizootologické údaje vyrovnávají obavy, které mohly vzniknout v důsledku jednotlivých kazuistik.

Monitorování pacientů během prvních šesti týdnů léčby

dlouhodobě působící beta-agonisté jsou účinné látky v kontrole příznaků astmatu u většiny pacientů. PHARMAC v současné době dotuje jejich použití u pacientů se symptomatickým středně závažným až závažným a často nestabilním onemocněním (zvláštní úřad potřebuje14).

praktici by si měli být vědomi možného zhoršení kontroly astmatu po jejich zavedení, i když zřídka. K tomu často dochází během prvních šesti týdnů léčby, proto se doporučuje pečlivé sledování pacientů v této době. Mělo by být podporováno monitorování špičkového průtoku, alespoň v krátkodobém horizontu. Pacienti by měli být poučeni, aby vyhledali radu, pokud vnímají nedostatek využívat odlehčovací léky.

je třeba zdůraznit soulad s inhalačními steroidy – což může být méně, pokud dlouhodobě působící beta-agonista zpočátku zmírní příznaky. Dlouhodobě působící látka by měla být stažena v případě zhoršení kontroly astmatu, pokud neexistují další vysvětlení nežádoucích klinických příhod.

Korespondence s Dr DR Taylor, Senior Lektor v Medicíně, Department of Medicine, University of Otago Zdravotnické Škole, PO Box 913, Dunedin telefon 03 474 0999, fax 03 474 7641, [email protected]

1. Sears PANE, Taylor DR, Tisk CG, et al. Pravidelná inhalační beta-agonistická léčba bronchiálního astmatu. Lancet 1990; 336: 1391-6.
2. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. Konec epidemie astmatu na Novém Zélandu. Lancet 1995; 345: 41-4.
3. Yarbrough J, Mansfield L, Ting s. odměřená dávka vyvolala bronchospazmus u astmatických pacientů. Ann Allergy 1985; 55: 25-7.
4. Wilkinson JRW, Roberts JA, Bradding P, et al. Paradoxní bronchokonstrikce u astmatických pacientů po salmeterolu inhalátorem s odměřenou dávkou. BMJ 1992; 305:931-2.
5. Tattersfield AE. Klinická farmakologie dlouhodobě působících agonistů beta-receptorů. Life Sciences 1993; 52: 2161-9.
6. Pearlman DS, Červinsky P, LaForce C, Seltzer SM, Southern DL, Kemp JP, et al. Srovnání salmeterolu s albuterol při léčbě mírného až středně závažného astmatu. N Engl J Med 1992;327: 1420-5.
7. D ‚ Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeterol xinafoát jako udržovací léčba ve srovnání s albuterol u pacientů s astmatem. JAMAOVÁ 1994; 271: 1412-6.
8. Grove A, Lipworth BJ. Bronchodilatační subsenzitivita na salbutamol po salmeterolu dvakrát denně u astmatických pacientů. Lancet 1995; 346: 201-6.
9. Cockcroft DW, Swystun VA. Funkční antagonismus: tolerance vyvolaná inhalačními beta2-agonisty. Hrudník 1996; 51: 1051-6.
10. Taylor DR, Town GI, Herbison GP, et al. Kontrola astmatu během dlouhodobé léčby pravidelným inhalačním salbutamolem a salmeterolem.Hrudník 1998; 53: 744-52.
11. Clark CE, Ferguson AD, Siddorn JA. Zástava dýchání u mladých astmatiků na salmeterolu. Respir Med 1993; 87: 227-8.
12. Anon. Salmeterol (Serevent) Curr Probl 1991 No 31.
13. Williams C, Crossland L, Finnerty J, Crane J, et al. Případová kontrolní studie salmeterolu a téměř fatální záchvaty astmatu. Hrudník 1998; 53: 7-13.
14. Nový Zéland Pharmaceutical Schedule, April 1999, str.152-3.