výsledky byly zajímavé, ale nijak zvlášť výrazný, aby Skinner—dokud jeho tým testoval DDT, pesticidů široce používán v USA, než to bylo zakázáno v roce 1970, protože jeho dopad na ptačí populace a obavy, že by to mohlo poškodit lidské zdraví. Krysy, jejichž matky nebo babičky byly vystaveny chemické látce, měly opět normální velikost těla. „Ale podle F3 mělo 50 procent populace, mužů i žen, obezitu,“ vzpomíná Skinner. „Řekli jsme si:“ Páni, to je něco velkého.““3

Skinnerovy myšlenky se v posledních několika desetiletích obrátily k dramatickému nárůstu míry obezity u dospělých v USA; v současné době je více než třetina dospělých Američanů obézních. „Můj odhad je, že pravděpodobně není žena, která byla těhotná v padesátých letech, která nebyla vystavena DDT,“ říká. „Když jsme začali vidět obézní zvířata, kliklo to. . . . Možná tyto expozice z roku 1950 měly něco společného s dnešní lidskou situací.“

stále více zjišťujeme, že environmentální expozice chemickým látkám může být v epidemii nedostatečně uznávaným třetím faktorem.—Leonardo Trasande,
New York University School of Medicine

Jeho myšlenka je zcela spekulativní, a Skinner je rychlý poukázat na to, že neexistuje žádný přímý důkaz, že rodové pesticidů expozice způsobují zvýšení hmotnosti na budoucí generace lidí. Ale myšlenka, že chemické látky v životním prostředí se spiknou, aby nás učinily náchylnými k obezitě, získává trakci. V posledním desetiletí vědci identifikovali desítky chemikálií, které mohou způsobit obezitu u zvířat nebo metabolické poruchy na buněčné úrovni. A observační studie u lidí naznačují souvislost mezi chemickými expozicemi v životním prostředí a vyšším indexem tělesné hmotnosti (BMI).

„nejde o minimalizaci stravy a fyzické aktivity; jsou stále hlavními příčinami epidemie obezity,“ říká Leonardo Trasande z Lékařské fakulty New York University (NYU). „Je to jen to, že stále více zjišťujeme, že expozice životního prostředí chemickým látkám může být v epidemii nedostatečně uznávaným třetím faktorem.“

Představujeme obesogens

V roce 2000, Bruce Blumberg z University of California, Irvine, byl na setkání v Japonsku, když ho slyšel mluvit o tom, sloučeniny tributylcínu (TBT), chemické látky používané v mořské barvy, aby se zabránilo organismy rostoucí na trupech lodí. Blumberg studium endokrinních disruptorů, a jeho skupina se dívala na to, zda určité chemické látky, včetně TBT, může aktivovat jaderné hormonální receptory zvané steroidy a xenobiotika receptor; mimo jiné, je důležité pro metabolismus léků. Prezentace popsala, jak může TBT způsobit sex obrácení u ryb, a Blumberg přemýšlel, co přesně TBT dělá.

Blumberg požádal svůj tým doma v Kalifornii, aby testoval TBT na celé své sbírce receptorů jaderných hormonů in vitro. Skupina zjistila, že sloučenina aktivovala receptor mastných kyselin zvaný PPARy.4 „s těmito daty můžete jít pouze jedním způsobem,“ říká Blumberg. „Tento receptor je hlavním regulátorem vývoje tukových buněk.“Vědci šel na to ukázat, že TBT může podnítit adipocytů prekurzory diferencovat do tukových buněk in vitro,4, které žijí žáby vystaven rozvíjet tuku kolem jejich pohlavních žláz, a že myši vystavené TBT v děloze mají větší tukové zásoby jako dospělí. Generace potomků exponovaných zvířat jsou také náchylné ke zvýšené adipozitě.

v přehledu z roku 2006 Blumberg a kolega UC Irvine Felix Grün vytvořili nový termín pro takové environmentální chemikálie spojené se ziskem tuku: obezogeny. 5 i když Blumberg práce nebyla první zaplést těchto látek v obezity, termín obesogen definovanými rozvíjející se směr vyšetřování, který zpochybnil přísné kalorií-kalorií-out dogma hmotnosti nařízení. „Chce to jen, aby někdo řekl něco, co upoutá pozornost lidí,“ říká Jerry Heindel, vědeckého programu, správce Národního Institutu Environmentálních Zdravotních Věd (NIEHS), který byl tlačí na agenturu, aby priority obesogen výzkumu. „Když řekl, že jsou tyto chemikálie nazýváme obezogeny, že upoutal pozornost lidí.“

“ dokud se tyto nové environmentální faktory obezity neobjevily, většina lidí věřila, že obezita pochází z energetické nerovnováhy: jíst příliš mnoho nebo utrácet příliš málo, “ souhlasí de-Kun Li, epidemiolog Kaiser Permanente v Oaklandu v Kalifornii. Ačkoli nikdo nepopírá, že jídlo a cvičení jsou rozhodující pro tělesnou hmotnost, nejsou všechno, říká. Malý, ale rostoucí počet vědci jsou nyní přesvědčeni, že chemická expozice—zejména ty, které nepořádek s hormonální cesty—aby lidské tělo náchylné k obezitě v tvář moderní, pas-náročné životní styl.

jak působí obezogeny

tukové faktory: Obezogeny, jako je rozsáhle studovaný fungicid tributyltin (TBT), mohou působit různými způsoby na podporu ukládání tuků a produkce tukové tkáně, často narušením hormonální signalizace.
zobrazit plnou infografika: WEB | PDFLUCY CONKLINNot dlouho po Blumberg a jeho kolegové publikoval své první práce o TBT je aktivace PPARy, endokrinní poruchy specialista Rob Sargis začal pobyt na University of Chicago studie metabolických onemocnění. Sargis přemýšlel, zda by obezogeny mohly působit i jinými hormonálními cestami. Zejména, lékaři už dlouho známo, že příliš mnoho kortizolu—glukokortikoidy hormon reagovat na stres může způsobit onemocnění zvané Cushingův syndrom, který může zahrnovat diabetes, přibývání na váze, a dokonce i obezita. Mohou endokrinní disruptory způsobovat obezitu a metabolické problémy také prostřednictvím glukokortikoidní signalizace?

Sargis a jeho spolupracovníci se rozhodli prověřit sloučeniny, které by mohly narušit signalizaci glukokortikoidů v kulturách tukových buněk. Čtyři stáli: BPA; dicyclohexyl phthalate (změkčovadla); a dva pesticidy, endrin a tolylfluanid. Každá sloučenina aktivovala glukokortikoidní receptor a podporovala diferenciaci tukových buněk a akumulaci lipidů.6 „věděli jsme, že jsme na něčem,“ říká Sargis. „Otázkou bylo, jaký byl molekulární mechanismus?“

začali inzulinovou signalizací, vzhledem k Sargisovu zájmu o metabolismus a známé schopnosti glukokortikoidů interferovat s touto cestou regulující glukózu. Další experimenty ukázaly, že tolylfluanid zablokoval normální signalizaci inzulínu downregulací člena kaskády signalizace inzulínu. To způsobilo, že se buňky staly rezistentními na hormon.7 “ objevili jsme tuto specifickou vadu, která nám řekla, že to není zjevná toxicita, ale specifické narušení buněčné signalizace,“ říká Sargis. A začátkem tohoto roku Sargisův tým ukázal, že myši krmené tolylfluanidem se staly rezistentními na inzulín a získaly váhu a tukovou hmotu.8

A dál A DÁL: Myší vystavených TBT skončit s tuku v játrech a varlatech a větší množství tuku v celém těle. Tyto účinky mohou přetrvávat po generace, pravděpodobně prostřednictvím epigenetických mechanismů.
Viz celý infographic: WEB | PDF© LUCY CONKLINMeanwhile, Blumberg a ostatní pokračovali hash, jak obesogen narušení endokrinní signalizace přispívá k ukládání tuků, tvorbu tukových buněk, a celkové metabolické dysfunkce. Například, Blumberg a jeho kolegové ukázali, že u myší vystavených endokrinní narušení TBT v děloze, kostní dřeně a tukové tkáně odvozené mezenchymálních kmenových buněk se stávají tukové buňky (na rozdíl od kosti, chrupavky, nebo sval) v mnohem větším počtu než odpovídající buňky v neléčených myší. V poslední době Blumberg zjistil, že když jsou exponovaná zvířata krmena dietou s vysokým obsahem tuku, rychleji tloustnou (výsledky ještě nejsou zveřejněny). „Zpracovávají kalorie jinak, a to jsme si vždy mysleli.“

Vědci prokázaly u myší a in vitro, že expozice vůči hoření (2,2′,4,4′-tetrabrominated difenyl ether, nebo BDE-47) nebo fungicid (triflumizolu) také vlnách nahoru tukové tkáně, a chemikálie tak učinit prostřednictvím aktivace PPARy, jako TBT. A ostatní týmy přinesly důkazy, že ftaláty používané v plastech podnět tuku-produkci buněk v buněčné kultuře a u zvířat tím, že aktivace PPARy stejně. Endokrinní disruptory, které působí jako napodobeniny estrogenu, mohou také předisponovat zvířata k obezitě. Vezměte BPA, například, který se váže na estrogenové receptory. Stejně jako při expozici jiným obezogenům může BPA podávaná myším během těhotenství vést k tučnějším potomkům. Metabolit BPA, nazývaný BPA-G, způsobuje akumulaci lipidů a expresi markerů diferenciace tukových buněk v kulturách prekurzorů myších i lidských adipocytů.

kromě narušení buněčné signalizace se zdá, že některé obezogeny zanechávají na DNA buněk specifické, dlouhodobé epigenetické stopy. Skinner například zjistil, že methylační profil krysy vystavené DDT se liší od profilu krysy vystavené plastickým sloučeninám. Ačkoli Skinner stále pracuje na funkčních důsledcích takových epimutací, mohou sloužit jako ukazatele k identifikaci cest narušených chemickými látkami. A další výzkum by mohl vést ke spolehlivým biomarkerům expozice na základě methylačních podpisů, dodává Skinner. „Aplikace toho, co nacházíme v modelech hlodavců, by byla významným pokrokem ve zdravotní péči.“

lidské důkaz

ŘÍZENÍ EXPOZICE

Jako data hromadí na účinky obesogens in vitro a na zvířecích modelech, na otázku, jak tyto sloučeniny ovlivňují člověka zůstává do značné míry nezodpovězena, což znamená, regulátoři mají málo klinických údajů, jít na při stanovení přijatelné úrovně expozice pro chemické látky. „Vždy bude nějaká nejistota,“ říká Leonardo Trasande z New York University School of Medicine. „A zabýváme se nejistotou ve všech aspektech lidského života a politiky. Otázka zní: Jaký je práh jednat?“

Pro pesticidy, tam je poměrně standardní postup, který NÁM Agentura pro Ochranu Životního prostředí (EPA) opatření toxicity na zvířatech, odhady očekávané lidské expozice určit, zda chemikálie by měly být omezeny nebo zakázány, a pak působí na těchto posouzení. Ale pro desítky tisíc dalších sloučenin je cesta méně jasná a často nikam nevede.

příští rok dosáhne zákon o kontrole toxických látek (TSCA)—hlavní zákon upravující chemické látky nalezené v jiných produktech než pesticidy, potraviny a kosmetika—zralého stáří 40 let. „Zákon je starý a zastaralý,“ říká Richard Denison, vedoucí vědecký pracovník fondu ochrany životního prostředí. „Nedrželo to krok s vědou.“

TSCA umístí většinu chemické regulace do rukou EPA, ačkoli potravinářské přídatné látky a obaly, včetně plastů v lahvích, spadají do USA Food and Drug Administration. Když byl zákon přijat v roce 1976, na trhu bylo asi 60 000 chemikálií; dnes jich je více než 85 000. Ale EPA se ani nepokusil o zákazu chemických pod TSCA od roku 1980. Agentura strávil lepší část desetiletí pracuje na zákaz azbestu, a zdánlivě se podařilo v roce 1989. V roce 1991 však odvolací soud rozsudek zrušil a prohlásil, že EPA dostatečně neprokázala, že přínosy zákazu azbestu převažují nad náklady.

protože EPA nemohla získat zákaz schválený pro azbest-známý karcinogen-v podstatě zvedla ruce. „Výsledkem je, že ve více než tři a půl desetiletí od průchodu TSCA, EPA je pouze schopen vyžadovat testování na jen o málo více než 200 původních 60,000 chemických látek uvedených na TSCA zásob, a má regulovány nebo zakázány pouze pět z těchto chemických látek podle TSCA Sekce 6 orgán,“ James Jones EPA Úřadu pro Chemickou Bezpečnost a Prevenci Znečištění svědčil před Kongresem loni v dubnu. A nedostatek dohledu je důvodem k obavám, Denison říká. „Díváme se na desetiletí agentury, která se ani nesnaží omezovat chemikálie, o kterých víme, že představují významná rizika.“Spojené Státy jsou v současné době jednou z mála vyspělých zemí, kde se azbest není zcela zakázán, přesto, že je klasifikován jako známý lidský karcinogen EPA, AMERICKÉ Ministerstvo Zdravotnictví a Lidských Služeb, a Mezinárodní Agentura pro Výzkum Rakoviny.

ale Denison a další doufají, že TSCA brzy dostane extrémní člověka. Dva účty v současné době v Kongresu—ten, který prošel Dům a další, které čeká na hlasování v Senátu jako tento článek jde do tisku—cílem je umožnit EPA upřednostnit chemikálie pro testování, aby odpovídající posouzení rizik rozhodnout, zda výsledky povolení omezení, a implementovat předpisy. Ale účty nebudou diktovat „, jak EPA má dělat jeho hodnocení rizika,“ říká Mark Duvall, hlavní na životní prostředí advokátní kanceláře Beveridge & Diamond a externí poradce pro Americké Rady Chemie. „Legislativní jazyk v tomto bodě ponechává EPA hodně uvážení, aby s nejlepší dostupnou vědou určila váhu vědeckých důkazů.“

EPA má odlišný program pro testování endokrinního narušení, který byl poprvé nastíněn téměř před dvěma desetiletími, ale byl implementován teprve před několika lety. Z úvodní obrazovky 52 chemických látek zveřejněných na webových stránkách EPA letos v létě bylo 32 prokázáno, že má endokrinní aktivitu in vitro nebo u zvířat. Agentura to dříve určila 14 z nich jsou bezpečné, ale zbytek bude předmětem dalšího zkoumání v testech zvířecích modelů, a mnoho dalších čeká na screening. EPA je také přijetí high-propustnost program pro posouzení chemické bezpečnosti, tzv. ToxCast, který zahrnuje počáteční in vitro screeningu následuje více-rozsáhlé experimenty, pokud výsledky ukazují na potenciální škody. Pokud by se reforma TSCA dostala do zákona, EPA by konečně mohla mít svaly, které potřebuje, aby na základě těchto výsledků jednala.

ačkoli většina výzkumu obesogen poukazuje na roli chemických látek v obezitě nebo metabolickém narušení, účinky nejsou vždy konzistentní, částečně proto, že testy, expoziční dávky a modelové systémy se liší. Zejména BPA vyvolala značnou debatu, v neposlední řadě o tom, zda studie o prekurzorech adipocytů v kultuře nebo u hlodavců mohou spolehlivě předpovědět, co se děje u lidí. Přestože jsou nové chemikálie testovány na bezpečnost, neexistují žádné randomizované kontrolované klinické studie, které by zkoumaly účinky environmentálních látek na obezitu nebo jakýkoli jiný stav. (Viz „Kontrola expozice“ vpravo.)

existují však observační studie, které podporují myšlenku, že obezogeny mohou mít účinky u lidí podobné těm, které mají u myší. Před několika lety NYU Trasande a jeho kolegové shromáždili údaje z Velkého národního průzkumu dětí o hladinách BPA v moči a BMI. Mezi bílými dětmi ve studii zjistili, že vyšší hladiny BPA byly spojeny s větší pravděpodobností obezity.9 “ v nejméně exponované skupině byl jeden z 10 obézní, zatímco v každém druhém vzorku byl jeden z pěti obézní. Takže účinek byl značný, “ říká Trasande. (Černé a hispánské děti takový vztah neprokázaly.)

Li také našel vztah mezi BPA a obezitou. Mezi dětmi v Číně li zjistil, že nedospělé dívky (ne chlapci) s vyššími hladinami BPA v moči byly s větší pravděpodobností v nejtěžší kategorii.10 „obecně jsou výsledky konzistentní,“ říká. „Existuje korelace.“Ale BPA se rychle metabolizuje, takže jednorázový vzorek moči neodhalí celoživotní expozici člověka, poznamenávají Li a Trasande. Z těchto studií je také nemožné určit, která byla první, expozice nebo stav.

lidské údaje o jiných obezogenech jsou ještě vzácnější. Systematický přehled studií na ftaláty potenciál odkaz k obezitě přišel zkrátka, když vědci nemohli najít dost metodická konzistence napříč studiemi.11 vědci skutečně nemají dobré testy k měření některých těchto látek v příslušných tkáních. Například v 90. letech R. Thomas Zoeller, kteří studium hormonů štítné žlázy na University of Massachusetts Amherst, zjistil, že polychlorované bifenyly (PCB) expozice plodu potkanů ovlivněny štítné žlázy působení v mozku. Vzhledem k identickým strukturám receptorů štítné žlázy u lidí a potkanů „je nesmírně naivní tvrdit, že tyto výsledky nejsou pro člověka užitečné,“ říká. Ale neměl způsob, jak to dokázat, jít do mozku lidí a měřit aktivitu hormonů štítné žlázy je nemožné. A měření hormonální aktivity v krvi-jak se obvykle provádí-nezachytí narušení neuro.

nedostatek dobře rozuměl a příslušné způsoby jednání znamená, že některé chemické látky mohou spadnout přes trhliny testování bezpečnosti, říká Zoeller, ale nové testy, které se spoléhají na nově nalézt biomarkery, může problém vyřešit. „Vědecky si myslím, že k těmto věcem můžeme přistupovat a najít na ně odpovědi,“ říká.

ale i když jsou k dispozici lepší biomarkery, získání dobrých dlouhodobých údajů o vztazích mezi chemickými látkami a obezitou u lidí je drahé a časově náročné. Výsledkem je, že obesogenní pole zůstává na okraji klinické praxe a environmentální politiky. „Pochybuji, že komunita medicíny klinické obezity má o tom mnoho, pokud vůbec nějaké, znalostí,“ říká Scott Kahan, lékař pro správu váhy v Národním centru pro váhu a Wellness, říká v e-mailu. Heindel z NIEHS souhlasí: na zvířecích modelech, „můžeme ukázat, chemických látek, zvýšení hmotnosti, můžeme ukázat, že zvýšení tuku, můžeme ukázat některé mechanismy,“ říká, ale bez silnější důkazy u člověka, že „lidé nejsou opravdu přijímat jako důležitou součást epidemie obezity.“

i kdyby lékaři měli na radarech obezogeny, je jen velmi málo, co by mohli udělat pro omezení nebo léčbu expozice u svých pacientů. Některým chemikáliím může být obtížné se vyhnout, a to buď kvůli jejich všudypřítomnosti nebo jejich přetrvávání v životním prostředí, nebo proto, že škoda byla způsobena před generacemi. Sargis říká, že to je o důvod víc, proč je studovat.

„můžeme zoufat a říci:“ věci nezmizí, nemůžeme tyto věci napravit, “ říká Sargis. Nebo, vědci mohou čelit výzvě environmentálních toxinů jako příležitost pochopit poškození zdraví, které mohou způsobit, a zastavit to—a možná se dokonce naučit nějakou novou biologii. „Musíte jít s tímto přístupem; jinak to bude opravdu depresivní.“

†Převzato z A. S. Janesick et al., „Environmental Chemicals and Obesity,“ in Handbook of Obesity, Vol. 1, 3.vydání., G. a. Bray, C. Bouchard, eds. (Boca Raton, FL: CRC Press, 2014), 471-88.

1. M. D. Anway et al., „Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility,“ Science, 308:1466-69, 2005.
2. M. Manikkam et al., „Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations,“ PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0055387, 2013.
3. M.K. Skinner et al., „Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity,“ BMC Medicine, 11:228, 2013.
4. F. Grün et al., „Organotinové sloučeniny narušující endokrinní systém jsou silnými induktory adipogeneze u obratlovců,“ mol Endocrinol, 20: 2141-55, 2006.
5. F. Grün, B. Blumberg, „environmentální obezogeny: Organotiny a endokrinní narušení signalizací jaderných receptorů,“ Endokrinologie, 147: S50-S55, 2006.
6. R. M. Sargis et al., „Environmentální endokrinní disruptory podporují adipogenezi v buněčné linii 3T3-L1 aktivací glukokortikoidního receptoru,“ obezita, 18: 1283-88, 2010.
7. R. M. Sargis et al.“Román endokrinní disruptor tolylfluanid narušuje inzulínovou signalizaci v primární hlodavců a lidských adipocytech prostřednictvím snížení insulin receptor substrát-1 úrovně,“ Biochim Biophys Acta, 1822:952-60, 2012.
8. S.M. Regnier et al., „Dietární expozice endokrinní disruptor tolylfluanid podporuje globální metabolické dysfunkce u samců myší,“ Endokrinologie, 156:896-910, 2015.
9. l. Trasande et al., „Asociace mezi koncentrací bisfenolu A v moči a prevalencí obezity u dětí a dospívajících,“ JAMA, 308: 1113-21, 2012.
10. D. – K. Li et al., „Bisfenol moči-úroveň ve vztahu k obezitě a nadváze u dětí školního věku“, PLOS ONE, 8: e65399, 2013.
11. M. Goodman et al., „Působí ftaláty jako obezogeny u lidí? Systematický přehled epidemiologické literatury, “ Crit Rev Toxicol, 44: 151-75, 2014.

Oprava (listopad 3): v prvním odstavci jsme omylem označili některé hlodavce ve studii jako myši; všichni byli krysy. Vědec lituje chyby.