většina procesu vývoje léčiv se zaměřuje na charakterizaci profilu aktivity a bezpečnosti léčivé látky(tj. Je však také důležité zvážit přínos metabolitů k bezpečnosti a účinnosti léčivého přípravku. V tomto příspěvku diskutujeme o tom, jak se metabolity tvoří, identifikují a analyzují, stejně jako úvahy o vývoji léků.

proč metabolity záleží

většina léčiv je po podání vystavena určité úrovni biotransformace. Lidské tělo se spoléhá na tento proces, aby usnadnilo vylučování látek, které jsou tělu cizí. Metabolity však nejsou vždy farmakologicky inertní. Existuje mnoho případů, kdy jeden nebo více metabolitů vykazuje určitou úroveň farmakologické aktivity.

například v případě proléčiv je v podstatě veškerá aktivita řízena metabolity. Není také neobvyklé, že metabolity představují bezpečnostní obavy nad rámec bezpečnosti léčivé látky. Vzhledem k těmto faktorům by měl být metabolismus léku prozkoumán brzy v procesu vývoje, aby bylo možné vhodně a efektivně naplánovat všechny nezbytné studie (zejména související s bezpečností).

metabolické dráhy

většina metabolitů léčiva se produkuje v játrech nebo ve střevech. Biotransformační reakce metabolitů jsou klasifikovány jako fáze I nebo fáze II.

reakce Fáze I, jako je oxidace, hydrolýza a redukce, se obvykle provádějí enzymy rodiny cytochromu P450 (tj. Tyto enzymy byly rozsáhle studovány a jsou zahrnuty do farmakogenetických screeningových panelů, protože některé alelické varianty mohou dramaticky změnit klinickou účinnost léku.

II. Fáze reakce, jako je glukuronidace, sulfatace, acetylace, metylace jsou prováděny různé enzymy produkovat metabolity, které jsou obvykle více polar s větší molekulovou hmotností a obvykle menší biologickou aktivitu.

Identifikaci Metabolitů

Identifikace metabolitů drog se obvykle provádí pomocí značeného verze původního léku. Po podání se odebírají opakované vzorky moči, výkalů a krve, dokud již není detekována radioaktivita.

z těchto údajů lze vypočítat různá měření, jako je procento dávky nalezené v moči a stolici. Radiometrické, chromatografické a spektroskopické metody se pak používá k určení molekulární identitu radioaktivních látek přítomných v biologických vzorků, umožňující odvození z více konkrétní informace pro každý metabolit.

farmakokinetická analýza

jakmile jsou metabolity identifikovány, obvykle se pro každý z nich provádí Nekompartmentální farmakokinetická analýza (NCA). Tento typ analýzy vytváří odhady pro Cmax, Tmax, různé hodnoty AUC a poločas.

biotransformace mateřského léčiva je řízena enzymy. Z tohoto důvodu odhady poločasu metabolitu často odrážejí tvorbu metabolitu po podání mateřského léčiva spíše než eliminaci metabolitu(tj.

Pokud metabolitu poločas je delší než poločas mateřského léčiva, je důležité zajistit, že doba odběru vzorků umožňuje plnou charakterizaci metabolitů je kinetika.

Metabolitu na Mateřské Poměr v Bezpečnostním Testování

kromě PK odhadů bylo uvedeno výše, metabolitu na mateřskou (M/P) poměr může být vypočítána pro každý metabolit. Pro výpočet vydělte AUC metabolitu AUC mateřského léčiva. Tento poměr může být užitečný při vysvětlování mechanismů lékových interakcí a může být užitečný pro srovnání expozice různým metabolitům.

poměr M/P je také rozhodující pro splnění pokynů FDA pro metabolity v testování bezpečnosti (MIST). Tato příručka radí, že neklinické toxikologické a farmakokinetické studie provedené pro jakýkoli metabolit s expozicí vyšší než deset procent z celkového léku v rovnovážném stavu u člověka. Poměr M / P poskytuje přímou metriku pro stanovení relativní expozice, ale jeho spolehlivost závisí na sběru dat v ustáleném stavu nebo po dostatečnou dobu k zachycení AUC0 -∞.

závěry

většina léků podléhá určité úrovni metabolismu v těle. Pochopení aktivity a bezpečnostních důsledků klíčových metabolitů může být rozhodující pro celkové hodnocení léčivého přípravku. Vzhledem k tomu, že metabolity mohou vykazovat farmakologickou aktivitu a možnou toxicitu nad rámec původního léku, měl by být metabolismus zkoumán brzy ve vývojovém programu.

Nuventra senior konzultanti jsou průmyslu veteránů s bohaté znalosti a zkušenosti v farmakokinetiku, klinická farmakologie, a celkový vývoj drogové strategie. Kontaktujte nás ještě dnes a zjistěte, jak vám tým Nuventra může pomoci dosáhnout vašich programových cílů.

kontaktujte nás