Abstrakt

Cushingův syndrom je charakterizován tím, že všechny přebytek kortizolu v krvi a produkuje mnoho fyziologické důsledky. Neléčí, Cushingův je spojena s významnou morbiditou a mortalitou. Sedmdesát procent endogenních případů Cushingova syndromu je sekundární k nádoru hypofýzy; z tohoto důvodu je primárním způsobem řízení chirurgická resekce nádoru. Pokud hyperkortizolismus přetrvává i po chirurgické resekci, jsou další možnosti léčby omezené. Metyrapon je lék pro vzácná onemocnění, který se často používá k diagnostice onemocnění a příležitostně ke krátkodobé léčbě před operací. Dlouhodobá léčba s metyrapone je obvykle nedoporučuje vzhledem k rozporuplné zvýšení produkce ACTH, akné, hirsutismus, hyperkalémie, edém, a ostatní mineralokortikoidní účinky. Představujeme pacienta s refrakterním Cushingovým syndromem úspěšně léčeného metyraponem po dobu téměř 6 let s minimálními nežádoucími účinky. Tento lék pro vzácná onemocnění může být životaschopnou dlouhodobou možností léčby tohoto obtížného onemocnění.

1. Úvod

Cushingův syndrom je charakterizován jakoukoli příčinou nadbytku kortizolu v krvi. Kortizol je glukokortikoid, který je zodpovědný za regulaci sacharidů, bílkovin a metabolismus lipidů, to má anti-pobuřující vlastnosti, a jeho sekrece je silně zvýšena v dobách úzkosti nebo stresu. Cushingův syndrom způsobuje mnoho fyziologických důsledků včetně dostředivá obezita, poruchy imunitní reakce, generalizovaná svalová slabost, poruchy menstruace, vysoký krevní tlak, a předčasné smrti sekundární kardiovaskulární onemocnění, infekce, nebo sebevraždu . Iatrogenní Cushingův syndrom způsobený exogenním podáváním glukokortikoidů je nejčastější příčinou nadměrných hladin kortizolu. U pacientů s endogenními příčinami Cushingova syndromu je 70% sekundárních nádorů hypofýzy; z tohoto důvodu je primárním způsobem léčby chirurgický zákrok k odstranění nádoru. Transsfenoidální chirurgie má až 80% míru remise pro mikroadenomy a 50% pro odstranění makroadenomu . Pokud hyperkortizolismus přetrvává i po chirurgické resekci, jsou další možnosti léčby omezené; druhý pokus na transsfenoidální operaci hypofýzy ozáření, adrenalektomie, steroidogenní inhibitory, nebo kombinace strategií je vše, co zůstává.

dostupné steroidogenní inhibitory se obtížně používají sekundárně kvůli špatné snášenlivosti a nedostatku údajů o dlouhodobé účinnosti. Výsledkem je, že farmakologická léčba je často vyhrazena pro refrakterní Cushingovy, neúspěšné chirurgické případy nebo pacienty, kteří odmítají nebo nejsou chirurgickými kandidáty . Metyrapone je sirotek lék, který má schválení FDA pro diagnostiku Cushingova syndromu a je občas používá off-label ke krátkodobé léčbě Cushingova syndromu, před operací. Metyrapon zabraňuje syntéze kortizolu inhibicí 11 β-hydroxylázy, enzymu zodpovědného za přeměnu deoxykortizolu na kortizol. Omezený přístup metyraponu a nežádoucí účinky spojené se zvýšenou produkcí androgenů a mineralokortikoidů omezují použití tohoto léku k léčbě Cushingova syndromu . Uvádíme off-label použití metyraponu jako úspěšnou dlouhodobou léčbu refrakterního Cushingova syndromu. Naše pacientka prokázala významné zlepšení symptomatologie, laboratorních parametrů a kvality života s použitím metyraponu po dvou neúspěšných pokusech o chirurgickou léčbu.

2. Případě Prezentace

44-rok-starý Běloch, žena byl diagnostikován Cushingův syndrom po postoupení naše endokrinologie úřad pro amenorea po dobu 4 let a osteoporóza diagnostikována OVLADAČ? skenování. Před doporučením, její minulá anamnéza zahrnovala hyperlipidemii, hypertenze, deprese, a vrozená hluchota. Na rozhovor s pacientem, hlásila zvýšenou únavu, emoční výkyvy, svalová slabost, a snadnost modřin za posledních několik let. Ona také vysvětlil, vzdálené historii amenorea a nádor hypofýzy 20 let před, za které brala léky, které jí udělal špatně, že ona následně ukončeno přibližně po 4 měsících léčby. Při fyzickém vyšetření měla krevní tlak 120/82 mm Hg a klidový puls 76; projevila mírné obličeje, třes natažených rukou a lehce svižné reflexy. Nebyly zjištěny žádné známky galaktorey a zbytek jejího fyzického vyšetření byl všední. Po této úvodní návštěvě byly nařízeny laboratorní testy odhalující většinou normální výsledky, včetně prolaktinu 26 ng / mL (3-29 ng/mL). Jejím jediným abnormálním výsledkem byl zvýšený am kortizol 26,3 mcg / dL (5-23 mcg/dL). Test suprese dexamethasonu v dávce 1 mg přes noc odhalil am kortizol 20,4 mcg / dL (< 5 mcg / dL). Abnormální 2denní test na potlačení nízké dávky dexamethasonu a 24hodinový kortizol bez moči 194 mcg / 24 hod (20-90 mcg / 24 hod) prokázaly přítomnost Cushingova syndromu.

V březnu 2005 MRI odhalila 4 mm mikroadenom v levém aspektu hypofýzy. Nevhodně zvýšená hladina adrenokortikotropinového hormonu (ACTH) v séru dále podpořila diagnózu Cushingova syndromu. A kortikotropin uvolňující hormon (CRH-) indukované nižší petrosal sinus vzorkování (IPSS) byl objednán a pokusil se; po neúspěšné kanylaci levé vnitřní jugulární žíly však byly výsledky nespolehlivé. Bylo rozhodnuto pokračovat v chirurgickém odstranění nádoru a v srpnu 2005 podstoupila pacientka transseptální sublabiální transsfenoidální operaci k odstranění nádoru hypofýzy. Chirurgická patologie odhalila ACTH negativní mikroadenom hypofýzy, v rozporu s její klinickou anamnézou Cushingova syndromu.

navzdory chirurgické patologii se její AM kortizol, 24hodinová hladina kortizolu bez moči a Cushingovy příznaky začaly brzy po operaci zlepšovat. V listopadu 2005, když poznamenal, zlepšení nálady, snížení svalové slabosti, a obnovení její menstruace a její 24-hodinové moči-zdarma kortizolu byla 101 mikrogramů/24 hr. Bohužel, v únoru 2006, 24-hodinová moč-free hladina kortizolu byla opět povýšena na 413 mcg/24 hr. Opakované MRI trvalé důkazy o levostranná adenom hypofýzy, který byl pravděpodobně zodpovědný za pacienta je trvalé Cushingův syndrom.

pacient byl opět odkázán na neurochirurgii k vyhodnocení a bylo učiněno doporučení pro opakovanou transsfenoidální chirurgickou resekci. V říjnu 2006 byla provedena operace a patologické vyšetření potvrdilo odstranění ACTH pozitivního nádoru hypofýzy. V listopadu 2006 pacient opět hlásil zlepšenou náladu, ale zvýšenou únavu a generalizované myalgie, pravděpodobně kvůli sníženým hladinám kortizolu v séru. Po operaci dostával pacient prednison 5 mg denně, aby se zabránilo sekundárnímu hypoadrenalismu. V prosinci 2006 hlásila zlepšenou energii, normální menstruaci, sníženou úzkost a hubnutí. V lednu 2007 byla její hladina am kortizolu 20,3 mcg / dL bez 5 mg prednisonu denně. Její exogenní glukokortikoidy suplementace byla ukončena v tuto dobu a v únoru, 24-hodinové moči-zdarma kortizolu byla 99 ug/24 hr.

Po měsících příznakem zlepšení, pacientka byla přijata pro následné návštěvy s neurochirurgie v září 2007, s 24-hodinová moč-zdarma kortizolu 165 mikrogramů/24 hr. V této době, ona byla představena s tři možnosti: opakovat hypofýzy chirurgie přes kompletní hypophysectomy, ketokonazol, s hypofýzy záření, nebo bilaterální adrenalektomie s hypofýzy záření. Vrátila se do naší endokrinologické kanceláře, aby prodiskutovala své možnosti; po dvou nevydařených operacích váhala se souhlasem třetí. Na doporučení našeho endokrinologa souhlasila se soucitným užíváním metyraponu v kombinaci s ozařováním hypofýzy. Pacientovi byla zahájena léčba metyraponem v dávce 250 mg jednou denně a tato dávka byla titrována až na 250 mg dvakrát denně po 1 týdnu. Jeden měsíc po metyrapone zahájení, jí JSEM hladina kortizolu byla normální na 17,5 mcg/dL, a ji 24-hodinové moči-zdarma kortizolu byla normální na 81 mikrogramů/24 hr. Pacient toleroval metyrapone terapie velmi dobře se žádné významné nežádoucí účinky. Poznamenala pokračující pravidelné menstruace, zlepšení nálady, energie a snížené myalgie po zahájení léčby metyraponem. Každé tři měsíce během léčby jsme získali elektrolyt panel, 24-hodinové moči-zdarma kortizolu, kortizolu, prolaktinu úrovně, štítné žlázy stimulující hormon, volný tyroxin, a IGF-1 úrovně sledovat změny funkce hypofýzy jako hypofýzy záření začal účinkovat.

V červenci roku 2009, na její doléčení, pacient prezentovány s krevní tlak 153/91 mm Hg (opakovat 142/100 mm Hg), puls 98, únava, občasné závratě, a přibývání na váze. Její 24hodinová hladina kortizolu bez moči byla v tomto bodě 150 mcg/24 hod a její dávka metyraponu byla zvýšena na 250 mg třikrát denně. O měsíc později se její stížnosti vyřešily, její krevní tlak byl 127/83 mm Hg a její 24hodinový kortizol bez moči byl 81 mcg / 24 hodin. Po této úpravě dávky nadále tolerovala metyrapon bez obtíží, zůstala bez příznaků a udržovala 24hodinovou hladinu kortizolu v moči v normálním rozmezí. Její poslední MRI hypofýzy nevykazovala žádné významné změny oproti předchozí studii v roce 2008.

Metyrapone je k dispozici pouze od výrobce na použití ze soucitu základě; každých šest týdnů, Novartis pharmaceuticals je kontaktován požadovat 2-měsíční dodávky metyrapone být odeslány do naší kanceláře pro pacienta vyzvednout. V době psaní byla pacientka na metyraponu stabilní po dobu 70 měsíců léčby; tolerovala to dobře s trvale normálními laboratorními parametry.

3. Diskuse

dlouhodobé léčby metyrapone je obvykle nedoporučuje vzhledem k rozporuplné zvýšení produkce ACTH spouští negativní zpětnou vazbu, akné, hirsutismus, hyperkalémie, edém, a ostatní mineralokortikoidní účinky. Metyrapon byl historicky úspěšný v léčbě Cushingových pacientů krátkodobě a nežádoucí účinky se ukázaly být v tomto prostředí tolerovány .

Hypofýza záření může trvat několik let, aby se jeho plný účinek, a komplikace zbývající cushingoid do té doby jsou spojeny s významnou morbiditou a mortalitou . Ketokonazol se často používá jako doplňková terapie; je však často špatně tolerován a metyrapon může být příznivější možností. Endokrinolog, který léčil tohoto pacienta, použil metyrapon v podobném případě recidivujícího Cushingova onemocnění s velkým úspěchem. Metyrapon byl u tohoto pacienta dobře snášen a hladiny kortizolu byly kontrolovány až do úplného účinku radiační terapie.

tradičně se farmakologické možnosti léčby Cushingova syndromu skládají z ketokonazolu, mitotanu a metyraponu . Tam jsou dvě novější agenti k dispozici pro léčbu Cushingova syndromu: pasireotide a mifepristonu; a také byl k dispozici, když to pacient vyžaduje počáteční farmakologické intervence a vzhledem k její vynikající reakci na metyrapone jejich dostupnost nezměnil naší léčby .

Ketokonazol bloky steroidogenní enzymy cytochromu P450, což snižuje kortizolu v plazmě, ale vyžaduje kyselé prostředí a může způsobit gastrointestinální nežádoucí účinky, hypogonadismus u mužů, a abnormální jaterní testy . Mitotan se používá pouze k léčbě karcinomů nadledvin produkujících kortizol, protože je přijímán zdravou i maligní tkání a způsobuje širokou škálu toxicity . Léčba pasireotidem je úspěšná až u 25% pacientů a jedná se o analog somatostatinu podávaný dvakrát denně jako subkutánní injekce. Má vysoký výskyt hyperglykémie (40%), cholelitiázy (30%), bolesti hlavy a gastrointestinální potíže . Mifepriston je blokátor kortizolového receptoru a používá se hlavně ke snížení hyperglykémie vyvolané hyperkortizolismem u cushingových pacientů. Dlouhodobé užívání přípravku Cushing není známo a má vysoký výskyt nežádoucích účinků na gastrointestinální a centrální nervový systém . Jak bylo uvedeno výše, metyrapon inhibuje 11 β-hydroxylázy, enzymu, který přeměňuje 11 deoxykortizolu na kortizol. Pacient v tomto případě velmi dobře toleroval metyrapon a vykazoval významné biochemické a symptomatické zlepšení.

4. Závěry

chirurgie je první linií léčby Cushingovy choroby a měla by zůstat základem léčby. Ukázalo se, že jen málo léků je prospěšných pro pacienty, kteří nemohou podstoupit operaci nebo pokud je operace neúspěšná. Přestože metyrapon není schválen FDA pro dlouhodobou léčbu Cushingovy choroby, ve spojení s radiační terapií se ukázalo, že je cenný při léčbě Cushingovy choroby potlačením produkce endogenního kortizolu. Hlášené nežádoucí účinky metyraponu byly u tohoto pacienta minimální. Přestože jsou k léčbě Cushingova syndromu k dispozici novější látky, dlouhodobá léčba metyraponem by měla zůstat životaschopnou možností léčby.

střet zájmů

autoři prohlašují, že žádný střet zájmů neexistuje.

potvrzení

první autor je v současné době s AstraZeneca. V době psaní, podání a přijetí byl první autor s přidružením 2 a 3 (ne přidružením 1).