Abstrakt

ÚVOD

Mucoepidermoid karcinom (MEC) je věřil, že vzniknou z rezervy buňky vylučovací kanály, a nádor se skládá ze tří typů buněk: epidermoidní buňky, sliznice buňky a špatně diferencovaný intermediární buňky. Je dobře známo, že MEC zobrazuje různé biologické chování, a že zatímco high-grade MEC je vysoce agresivní nádor, jeho low-grade protějšek obvykle ukazuje více benigní povahy. Bylo navrženo několik systémů pro klasifikaci tohoto novotvaru, ale žádný nebyl všeobecně přijat. Nedávné schéma třídění (Goodeovo třídění) navržené Auclairem et al. (1) a Goode et al. (2) bylo prokázáno, že být reprodukovatelné a lze předpokládat pacienta výsledky stanovením nízké, střední a high-grade nádorů pomocí pěti histopatologické rysy. U některých pacientů s nízkým stupněm MEC podle Goodeovy klasifikace v rané fázi se však občas vyvinuly vzdálené metastázy. V důsledku toho, různé vyšetřovatelé navrhli celou řadu sub-klasifikace a histopatologický grading kritéria s cílem předpovědět klinickou prognózu MECs přesněji.

zhodnotili Jsme naše zkušenosti s 43 případech MEC vyskytující se v hlavní a vedlejší slinných žláz, analyzovat klinické a histopatologické rysy tohoto typu nádoru a pokusil se je korelovat s biologickým chováním nádoru.

pacienti a metoda

do studie bylo zařazeno celkem 45 pacientů s MEC hlavních a menších slinných žláz diagnostikovaných v letech 1989 až 2005. Z těchto 45 pacientů, 43 obdržených léčba na Oddělení Orl, Chirurgie Hlavy a Krku, Keio University School of Medicine, Tokio, Japonsko. Dva případy provedené samotnou biopsií byly z této studie vyloučeny. Všichni pacienti podstoupili primární léčbu s výjimkou dvou, kteří byli dříve léčeni jinými zařízeními a měli recidivu. Lékařské a chirurgické záznamy těchto 43 případy byly přezkoumány z hlediska jejich klinických a histopatologických rysů po získání souhlasu institucionální kontrolní komise.

Tři pacienti, kteří odmítli chirurgickou léčbu a dvě nefunkční pacientů, jejichž nádor napadl buď baze lební extenzivně nebo vnitřní krkavice obdržel radikální radioterapie v celkové výši 60 Gy. Dva pacienti, kteří byli operováni obdrželi předoperační záření v celkové výši 40 Gy, protože nádor rostl uprostřed radioterapie, zatímco pět pacientů s úzké rozpětí nebo kdo ukázal více metastáz v lymfatických uzlinách na základě histologické studie jejich chirurgické vzorky obdržel pooperační záření v celkové výši 50 Gy.

klinicko-patologické charakteristiky 43 pacientů jsou uvedeny v tabulce 1. Bylo zde 26 mužů a 17 pacientek ve věku od 22 do 86 let s průměrným věkem 55,2. Medián doby sledování byl 874 dní, s minimem 75 a maximálně 4814 dní. Třicet jedna MEC pochází z hlavních slinných žláz, přičemž většina se nachází v příušní žláze (28 případů). Dvanáct MEC se vyvinulo v menších slinných žlázách.

Major salivary gland tumors were staged according to the TNM classification of malignant tumors (3). Minor salivary gland tumors were staged according to their site of origin, in a similar fashion to squamous cell carcinomas. Bylo zjištěno, že Stadium klinického onemocnění je T1 u čtyř, T2 u 16, T3 u devíti, T4 u 14, N0 u 27, N1 U Dvou a N2 U 14 pacientů. Žádní pacienti neměli onemocnění N3 nebo M1. Seskupení fází podle klasifikace TNM bylo: fáze I, 13; fáze II, 8; fáze III, 3; fáze IV, 19. Osmnáct nádorů bylo nízkého stupně, osm bylo středních a 17 bylo vysokého stupně podle goodeových histologických klasifikačních kritérií.

Třicet jedna pacientů bylo léčeno chirurgicky, sedm s oběma chirurgie a radioterapie a pět bylo léčeno radioterapií samotnou. Normativní metoda zahrnovala celkem parotidectomy, které byly vybrány v případech, že MEC rozšířit do hlavní části příušní žlázy (12 případů), částečné parotidectomy, které byly vybrány v omezeném rozsahu případů (14), celkem submandibulectomy (dva případy), částečné glossectomy obsahující odstranění podlaze úst (pět případů), částečné pharyngectomy (tři případy), celkem maxillectomy (jeden případ) a celkem glossectomy s totální laryngektomii (jeden případ). Disekce krčních lymfatických uzlin byla provedena ve 14 případech, zatímco šest podstoupilo nějakou formu rekonstrukční chirurgie.

chemoterapie na bázi cisplatiny byla podána v pěti případech. Účinnost takové chemoterapie nebyla u všech pacientů žádná odpověď. Všechny případy, které dostávaly chemoterapii, podstoupily v určité fázi nějakou formu chirurgické léčby.

Kaplan-Meierova metoda byla použita k odhadu celkové míry přežití všech 43 léčených případů a míry přežití bez onemocnění 40 případů s výjimkou tří opakujících se případů. Prognostické vlivy pohlaví, věku (do 55 let věku, který je průměrný věk této studie versus více než 56), primární stránky (významné versus nevýznamné slinné žlázy), TNM klasifikace (T1, T2 a T3 versus T4; N0 versus N1 a N2), Goode je histologické třídění (nízké vs. střední a high grade) a způsob léčby (chirurgický zákrok sám versus chirurgie s radioterapií versus radiace) byly testovány pomocí log-rank testu. Multivariační analýza prognostických faktorů byla také provedena pomocí Coxova regresního modelu. Tyto analýzy byly implementovány pomocí Stat View (verze 5.0 pro Windows; SAS Institute a.s., USA).

výsledky

5letá celková míra přežití byla 62,3%, zatímco 5letá míra přežití bez relapsu byla 57,2% (obr. 1). V opakujících se případech se primární relaps vyvinul v šesti případech, zatímco regionální recidiva lymfatických uzlin bez vzdálených metastáz se vyskytla u čtyř pacientů. Plicní metastázy byly pozorovány v pěti případech, jaterní metastázy ve dvou a mozkové metastázy byly pozorovány v jednom. Z 10 pacientů, kteří zemřeli na své onemocnění, bylo pět způsobeno lokální recidivou, jeden kvůli recidivě lymfatických uzlin a čtyři kvůli vzdáleným metastázám.

výsledky log-rank testu jsou uvedeny v tabulce 2. Skupina případů ve věku nad 56 let vykazovala špatnou prognózu. Míra přežití v této skupině byl 53,7%, vzhledem k tomu, že ty pod 55 měla rychlost 85,6% (P = 0.040). Ženy měly 5leté celkové přežití 100%, zatímco u mužů to bylo 43,9% (P = 0,017). S ohledem na umístění nádoru, pacienti s nádorem v hlavní slinné žlázy má 5-leté celkové přežití 77,1%, vzhledem k tomu, že ti, jejichž nádor byl umístěn v menší slinné žlázy má 5-leté celkové přežití 57,1% (P = 0.267).

5-leté celkové přežití bylo 96.3% v skupin ve fázích T1, T2 a T3, ale 31,4% v T4 (P < 0.001). 5letá celková míra přežití byla 87,3% ve skupině N0, ale 37,3% ve skupinách N1 a N2 (p < 0,001).

bylo prokázáno, že histologický podtyp ovlivňuje přežití. Míra přežití low-grade skupina 95.1%, zatímco na střední a high-grade skupiny byla 54,2% (P = 0.025).

5letá celková míra přežití byla 82,9% pro chirurgickou skupinu a 55,6% pro skupinu, která podstoupila chirurgický zákrok s radioterapií. Všichni pacienti léčení samotnou radioterapií zemřeli v důsledku svého onemocnění: mezi těmito třemi skupinami byly statisticky významné rozdíly v míře přežití (P = 0, 025). Modalita léčby však měla zkreslení, protože radioterapie byla vybrána pro rozšířenější případy, jejichž nádor rozsáhle napadl buď základnu lebky, nebo vnitřní krční tepnu.

Statistické multivariační analýza prokázala, že parametry nejvýznamněji ovlivňující přežití byly věk pacienta a způsob léčby (P = 0.011, RR = 0.007 pro operaci sám proti záření; RR = 0.004 na operaci s radioterapií versus záření) (Tabulka 3). Věk pacienta (P = 0,039, RR = 0.216) a metodě léčby (P = 0.003, RR = 0.008 pro operaci proti záření; RR = 0.003 pro chirurgii s radiací versus radiací) také prokázal statisticky významný parametr s ohledem na přežití bez relapsu (Tabulka 4).

DISKUSE

Mucoepidermoid karcinom je nejčastější maligní nádor pozorován v hlavní a vedlejší slinných žláz u dětí a dospělých (4) a ukazuje, široký, téměř rovnoměrné věkové rozložení, s pokles v pediatrické a geriatrické život. Existuje 3: 2 ženská záliba. Přibližně polovina nádorů se vyskytují ve velkých slinných žláz, s asi 45% MECs vyskytující se v příušní žlázy (4).

v této studii bylo 5leté celkové přežití MEC vyskytující se v hlavě a krku 62.3%, zatímco 5leté přežití bez onemocnění bylo 57, 2%. Tyto údaje jsou v souladu se studií Guzzo et al. (5), ale mírně horší než ty, které byly hlášeny dříve (6,7), protože 19 ze 43 pacientů (44%) bylo v této studii ve stadiu IV.

multivariační analýza ukázala, že pacienti starší 56 let byli v naší studii významně spojeni se sníženým přežitím. Goode et al. (2) uvádí, že průměrný věk u skupiny pacientů, kteří zemřeli, jejich nádor byl vyšší než u ostatních skupin, a vyšší věk pacienta v korelaci s horší biologické výsledek, kdy pacienti s MEC z hlavních slinných žláz byly rozděleny do jedné ze čtyř skupin na základě klinického výsledku. Hicks a kol. (8)uvádí, že průměrný věk byl nejnižší u pacientů s histologickým nízkým stupněm, zatímco u pacientů s vysokým stupněm byl nejvyšší. V této studii, 42% pacientů více než 56 let měl high-grade MEC, mezitím 32% pacientů pod 55 let high grade i když ne statisticky významné, pomocí χ2 testu (P = 0.27). Několik zpráv navíc ukázalo, že věk pacienta je jedním z prognostických faktorů u karcinomu slin včetně MEC (9-11).

Klinické fázi je důležitý prognostický faktor pro MEC (5,6,12). V této studii výsledky jednorozměrné analýzy ukázaly, že podle klasifikace TNM jsou T A N významnými prognostickými faktory. T faktor, silně související s chirurgickým okrajem a obrnou obličeje, byl hlášen jako významný faktor rakoviny příušní žlázy (11). Metastázy lymfatických uzlin se považují za související s histologickou malignitou. U pacientů s MEC s vysokým histologickým stupněm byla pozorována vysoká míra metastáz ,jak bylo uvedeno výše (8). V této studii byly metastázy regionálních lymfatických uzlin pozorovány u 24% pacientů s nízkým histologickým stupněm, 30% u pacientů se středním stupněm a 56% u pacientů s vysokým stupněm. I když ne statisticky významné, pomocí χ2 testu (P = 0.13), v této studii, high-grade MEC tendenci metastazovat do lymfatických uzlin. Vzdálené metastázy byly pozorovány v plicích, játrech a mozku. Velikost primárního nádoru nebo histologické malignity se považuje za ovlivňující vzdálené metastázy (12). Metastatické léze z MEC nízkého stupně mohou růst pomaleji než v případě MEC vysokého stupně (13).

Goodeův klasifikační systém velmi dobře odráží progresi MEC a frekvenci metastáz, i když existují odlišné názory na definování histologické klasifikace. Brandwein a kol. (12) uvádí, že jejich nové histologické třídění systém, který analyzoval 89 případů MECs, může mít lepší předpovědní hodnotu než Goode systému, a Goode kritéria spíše downgrade MEC. V této studii, MECs byly klasifikovány podle Goode je systém třídění, a skupině pacientů se střední a high-grade MECs zobrazuje špatná míra přežití, která byla zobrazena pomocí jednorozměrné analýzy statisticky významné. Nicméně, jsme zaznamenali u dvou pacientů s low-grade MEC, kteří byli diagnostikováni jako fáze IV a měl více metastáz krk na první lékařské vyšetření a zemřel v důsledku vzdálených metastáz, a proto je třeba si uvědomit, že tam jsou případy, mezi histologické low-grade MECs, jejichž kurz je klinicky velmi špatné.

vztah mezi primárním místem MEC a jeho prognózou je kontroverzní. Bylo hlášeno, že rozdíly v primárním místě neovlivňují přežití MEC (5,12), i když bylo hlášeno, že submandibulární MEC má špatnou prognózu (14,15). V této studii primární místo MEC neovlivnilo celkové přežití a nezpůsobilo vychýlení histologické malignity. K objasnění vztahu mezi primárním místem a prognózou jsou zapotřebí další studie s velkým počtem případů.

standardní léčbou MEC je chirurgická resekce. Skupina pacientů léčených chirurgickým zákrokem v této studii vykazovala dobrou prognózu a modalita léčby byla jedním z významných prognostických faktorů pomocí předvídatelné multivariační analýzy. V některých případech je obtížné odstranit nádory s přiměřeným rozpětím, zejména nádory T4, které jsou příliš velké a jsou lokalizovány v blízkosti důležitých orgánů. Na druhé straně je obtížné diagnostikovat a stupeň MEC přesně z cytologie aspirace jemnou jehlou (16) nebo předoperační biopsie (12). Proto je MEC před operací často nesprávně diagnostikován jako benigní nádory a je odstraněn bez vhodného okraje. Takové případy mají za následek těsné nebo pozitivní rozpětí a vykazují špatnou prognózu (5,11,17). Vztah mezi studiem marže a prognózou nebyl v této studii hodnocen kvůli malému počtu případů. Předpokládá se, že případy blízké nebo pozitivní marže vyžadují nějakou jinou nebo další léčbu.

mukoepidermoidní karcinom byl považován za radiorezistentní nádor, i když pooperační záření je považováno za účinné. Bylo hlášeno, že pooperační radioterapie u pacientů s MEC s pozitivním chirurgickým okrajem snižuje lokální selhání (13,18). Radikální chirurgie následovaná pooperační radioterapií malignit slinných žláz zlepšila místní kontrolu (19), ale je obtížné kontrolovat rakovinu příušní žlázy samotnou radioterapií (19). V této studii všichni pacienti, kteří dostávali samotnou radioterapii, zemřeli v důsledku svého onemocnění, takže samotná radioterapie nebyla pro MEC účinná. Skupiny, kteří podstoupili operaci s radioterapií měli horší přežití než ty, které se na operaci sama, protože pooperační radioterapie byla dána v nepříznivé případy, jako jsou pokročilé lokoregionální onemocnění, mnohočetné metastázy do lymfatických uzlin a nádory s pozitivní chirurgické okraje. Tato zaujatost, na kterou již poukázala jiná retrospektivní studie (5), vedla k podcenění pooperačního záření. Měli bychom agresivně zvážit doplňkovou radioterapii v těch případech, které mají vysoké riziko recidivy a špatnou prognózu.

V současné době neexistuje prognosticky užitečný režim chemoterapie (20). Ačkoli systémová chemoterapie založená na cisplatině byla v této studii podána v pěti případech, účinek takové chemoterapie se nezměnil. Čtyři z pěti případů podstoupily další operaci, zatímco jeden případ podstoupil chemoterapii jako paliativní terapii proti pooperační recidivě. Histologická vysoce kvalitní MEC však potřebuje chemoterapii jako doplňkovou léčbu, aby se zabránilo lokální recidivě nebo vzdáleným metastázám, proto by měla být zvážena možnost nového režimu chemoterapie obsahující molekulární cílové látky.

závěr

Závěrem lze říci, že MEC vykazují různé biologické chování a proměnnou přirozenou historii. Mnoho vyšetřovatelů se pokusilo definovat histologické nebo klinické rysy, které mají prognostický význam. Výsledky této studie naznačují, že věk pacienta je parametrem, který má největší prognostický význam. Standardní léčba MEC je chirurgická resekce, pokud je to možné, s přiměřeným rozpětím. Jsme přesvědčeni, že případy, které mají vysoké riziko recidivy v důsledku úzké rozpětí nebo histologické vysoké nebo střední třídy je třeba podstoupit pooperační radioterapie.

Prohlášení o střetu zájmů

autoři nemají žádné zapojení, které by mohlo vyvolat otázku zaujatosti v ohlášené práci nebo v závěrech, důsledcích nebo stanovisku.