KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Farmakokinetika

Absorpce

Po jednorázové perorální dávce 300 mg na devět zdravých dospělých dobrovolníků, rifabutin byl rychle absorbován z gastrointestinálního traktu s průměrným (±SD) maximální koncentrace v plazmě (Cmax) 375 (±267) ng/mL (rozmezí: 141 1033 ng/mL) dosaženo v 3.3 (±0.9) hodiny (Tmax rozsah: 2 až 4 hodiny). Absolutní biologická dostupnost hodnocená u pěti HIV pozitivních pacientů, kteří dostávali perorální i intravenózní dávky, byla v průměru 20%. Celkové zotavení radioaktivity v moči naznačuje, že nejméně 53% perorálně podané dávky rifabutinu je absorbováno z gastrointestinálního traktu. Biologická dostupnost rifabutinu z lékové formy tobolek ve srovnání s perorálním roztokem byla 85% u 12 zdravých dospělých dobrovolníků. Jídla s vysokým obsahem tuku zpomalují rychlost bez ovlivnění rozsahu absorpce z lékové formy kapsle. Plazmatické koncentrace po Cmax klesaly zjevným bifázickým způsobem. Farmakokinetická proporcionalita dávky byla stanovena v rozmezí dávek 300 mg až 600 mg u devíti zdravých dospělých dobrovolníků (crossover design) a u 16 časně symptomatických pacientů pozitivních na virus lidské imunodeficience (HIV) v rozmezí dávek 300 mg až 900 mg.

distribuce

vzhledem k vysoké lipofilnosti vykazuje rifabutin vysoký sklon k distribuci a absorpci intracelulární tkáně. Po intravenózním podání se odhaduje zjevné ustálený distribuční objem (9.3 ± 1,5 L/kg) v pěti HIV-pozitivních pacientů přesáhl celkové tělesné vody o přibližně 15-krát. U potkanů i u člověka byly pozorovány podstatně vyšší hladiny intracelulárních tkání než hladiny pozorované v plazmě. Poměr koncentrace plic k plazmě, dosažený za 12 hodin, byl přibližně 6, 5 u čtyř chirurgických pacientů, kteří dostávali perorální dávku. Tím rifabutin ustálené hladiny (Cp,minss; 24 hodin po podání dávky) v rozmezí od 50 do 65 ng/mL u HIV-pozitivních pacientů a u zdravých dospělých dobrovolníků. Asi 85% léčiva je vázáno nezávisle na koncentraci na plazmatické proteiny v koncentračním rozmezí 0,05 až 1 µg / ml. Nezdá se, že by vazba byla ovlivněna renální nebo jaterní dysfunkcí. Rifabutin byl pomalu eliminován z plazmy, v sedm zdravých dospělých dobrovolníků, pravděpodobně proto, distribuce-omezený eliminace, s průměrným terminálním poločasem 45 (±17) hodin (rozsah: 16 až 69 hodin). Přestože systémové hladiny rifabutinu po opakovaném podání klesly o 38%, jeho terminální poločas zůstal nezměněn.

metabolismus

z pěti identifikovaných metabolitů převládají 25-o-desacetyl a 31-hydroxy a vykazují plazmatický metabolit:rodičovská plocha pod křivkovým poměrem 0,10 a 0,07. První z nich má aktivitu rovnající se mateřskému léku a přispívá až 10% k celkové antimikrobiální aktivitě.

Vylučování

studie hmotnostní bilance u tří zdravých dospělých dobrovolníků s 14C-značeného rifabutin ukázal, že 53% perorální dávky bylo vyloučeno v moči, primárně jako metabolity. Asi 30% dávky se vylučuje stolicí. Střední systémová clearance (CLs/F) u zdravých dospělých dobrovolníků po jednorázovém perorálním podání dávky byl 0.69 (±0.32) L/h/kg (rozmezí: 0.46 na 1,34 L/h/kg). Renální a biliární clearance nezměněného léčiva přispívají přibližně 5% na CLs/F.

Farmakokinetika U Speciálních Populací

Geriatrické

ve Srovnání se zdravými dobrovolníky, v ustáleném stavu kinetika MYCOBUTIN jsou více variabilní u starších pacientů (>70 let).

pediatrické

farmakokinetika MYKOBUTINU nebyla studována u subjektů mladších 18 let.

porucha funkce ledvin

dispozice rifabutinu (300 mg) byla studována u 18 pacientů s různým stupněm renálních funkcí. Plocha pod křivkou koncentrace v čase (AUC) zvýšena o 71% u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 mL/min) ve srovnání s pacienty s clearance kreatininu (Cr ) mezi 61-74 mL/min. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (Crcl mezi 30-61 mL/min) se AUC zvýšila přibližně o 41%. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin pečlivě sledujte výskyt nežádoucích účinků spojených s rifabutinem. U pacientů s Crcl <30 mL/min je-li podezření na toxicitu doporučeno snížení dávky rifabutinu (viz dávkování a podání).

porucha funkce jater

mírná porucha funkce jater nevyžaduje úpravu dávky. Farmakokinetika rifabutinu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater není známa.

Malabsorpce V HIV-Infikovaných Pacientů

Změny pH v žaludku v důsledku postupující HIV onemocnění byla spojena s malabsorpcí některé léky používané v HIVpositive pacientů (např. rifampicin, isoniazid). Lék sérové koncentrace dat od pacientů s AIDS s různou závažností onemocnění (na základě CD4+) naznačuje, že rifabutin absorpce není ovlivněna postupující onemocnění HIV.

lékové Interakce

(viz také lékové INTERAKCE)

Více dávkování rifabutinu je spojována s indukcí jaterní metabolické enzymy CYP3A podčeledi. K tomuto účinku může také přispět převažující metabolit rifabutinu (25-desacetyl rifabutin: LM565). Metabolická indukce způsobená rifabutinem pravděpodobně způsobí snížení plazmatických koncentrací souběžně podávaných léčiv, která jsou primárně metabolizována enzymy CYP3A. Podobně souběžné léky, které kompetitivně inhibují aktivitu CYP3A, mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rifabutinu.

Klinické Studie

Dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích (Studie 023 a Studie 027) ve srovnání MYCOBUTIN (300 mg/den) s placebem u pacientů s CDC-definice AIDS a počet CD4 ≤200 buněk/µL. Tyto studie zahrnovaly pacienty od 2/90 do 2/92. Do studie 023 bylo zařazeno 590 pacientů s mediánem počtu CD4 buněk při vstupu do studie 42 buněk/µL (průměr 61). Do studie 027 bylo zařazeno 556 pacientů s mediánem počtu CD4 buněk při vstupu do studie 40 buněk/µL (průměr 58).

cílové parametry zahrnovaly následující:

1. Mac bakterémie, definovaná jako alespoň jedna krevní kultura pozitivní na bakterie Mycobacterium avium complex (MAC).
2. Klinicky významné šířeny MAC onemocnění, definované jako MAC bakteriémie doprovázeno známkami nebo příznaky závažné MAC infekce, včetně jednoho nebo více z následujících: horečka, noční pocení, ztuhlost, ztráta hmotnosti, zhoršení anémie a/nebo zvýšení alkalické fosfatázy.
3. přežití.

MAC Bakteriémie

Účastníci, kteří obdrželi MYCOBUTIN byl jeden-třetina k jednomu-polovina jako pravděpodobné, že k rozvoji MAC, bakteriémie, jak byli účastníci, kteří dostávali placebo. Tyto výsledky byly statisticky významné (studie 023: p< 0,001; studie 027: p = 0,002).

Ve Studii 023, jeden-rok kumulativní incidence MAC bakteriémie, na intent-to-treat základě, byl 9% u pacientů randomizovaných do MYCOBUTIN a 22% u pacientů randomizovaných do skupiny s placebem. Ve studii 027 byly tyto četnosti 13% u pacientů užívajících MYKOBUTIN a 28% u pacientů užívajících placebo.

ve Většině případů MAC bakteriémie (přibližně 90% v těchto studiích) došlo mezi účastníky, jejichž počet CD4 při vstupu do studie byl ≤100 buněk/µL. Medián a průměrný počet CD4 při nástupu Mac bakterémie byly 13 buněk / µL a 24 buněk / µL. Tyto studie nezkoumaly optimální čas pro zahájení profylaxe MAC.

Klinicky Významné Šířeny MAC Onemocnění

V souvislosti s snížení výskytu bakteriémie u pacientů na MYCOBUTIN ukázala snížení známky a příznaky šířeny MAC onemocnění, včetně horečky, noční pocení, hubnutí, únava, bolest břicha, anémie, a jaterní dysfunkce.

přežití

míra přežití jednoho roku ve studii 023 byla 77% ve skupině užívající MYKOBUTIN a 77% ve skupině užívající placebo. Ve studii 027 byla jednoletá míra přežití 77% ve skupině užívající MYKOBUTIN a 70% ve skupině užívající placebo.

tyto rozdíly nebyly statisticky významné.

Mikrobiologie

Mechanismus účinku

Rifabutin inhibuje DNA-dependentní RNA polymerázy v citlivými kmeny Escherichia coli a Bacillus subtilis, ale ne v buňkách savců. U rezistentních kmenů E. coli rifabutin, stejně jako rifampin, neinhiboval tento enzym. Není známo, zda rifabutin inhibuje DNA-dependentní RNA polymerázu v Mycobacterium avium nebo v m. intracellulare, které zahrnují m. aviový komplex (MAC).

Testování Citlivosti

Pro specifické informace týkající se citlivosti testu interpretační kritéria a související zkušební metody a kontroly kvality a normy, které byly uznány FDA pro tento lék, viz: https://www.fda.gov/STIC.

in Vitro studie

Rifabutin prokázal in vitro aktivitu proti organismům m. avium complex (MAC) izolovaným od HIV pozitivních i HIV negativních osob. Zatímco k identifikaci těchto dvou organismů lze použít techniky genové sondy, mnoho hlášených studií nerozlišovalo mezi těmito dvěma druhy. Drtivá většina izolátů od HIV pozitivních lidí infikovaných MAC je M. avium, zatímco u HIV negativních lidí je asi 40% izolátů MAC m. intracellulare.

pro stanovení hodnot MIC rifabutinu pro mykobakteriální druhy byly použity různé in vitro metodiky využívající vývar nebo pevná média, s polysorbátem 80 (Tween 80) i bez něj. Obecně platí, že hodnoty MIC stanovené ve vývaru jsou několikanásobně nižší než hodnoty pozorované u metod využívajících pevná média. Ukázalo se, že využití Tween 80 v těchto testech dále snižuje hodnoty MIC.

hodnoty MIC však byly podstatně vyšší u vajec ve srovnání s pevným médiem na bázi agaru.

aktivita rifabutinu proti 211 izolátům MAC od HIV pozitivních osob byla hodnocena in vitro pomocí radiometrického vývaru a metody ředění agaru. Výsledky ukázaly, že 78% těchto izolátů mělo při hodnocení těmito dvěma metodami hodnoty MIC99 ≤0,25 µg/mL a ≤1,0 µg/ml. Bylo také prokázáno, že Rifabutin je účinný proti fagocytovanému komplexu M. avium v modelu kultury myších makrofágových buněk.

Rifabutin má in vitro aktivitu proti mnoha kmenům Mycobacterium tuberculosis. V jedné studii, s využitím radiometrické vývar metoda, každý 17. a 20 rifampin-naivní klinické izoláty testovány ze Spojených Států a Tchaj-wanu, v tomto pořadí, se ukázaly být náchylné k rifabutin koncentrace ≤0.125 µg/mL.

zkřížená rezistence mezi rifampinem a rifabutinem je často pozorována u izolátů komplexu M. tuberculosis a m. avium. Izoláty m. tuberculosis rezistentní na rifampin jsou pravděpodobně rezistentní na rifabutin. Rifampicin a rifabutin MIC99 hodnoty proti 523 izoláty M. avium komplex byly stanoveny s využitím agar diluční metody (Heifets, Leonid B. a Iseman, Michael D. Stanovení in vitro citlivosti Mykobakterií na Ansamycin. Rána. Reverende Respire. Dis. 1985; 132(3):710–711).

Tabulka 1 citlivost m. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

Rifabutin in vitro MIC99 hodnoty ≤0,5 µg/mL, určena agar diluční metody, pro M. kansasii, M. gordonae a M. marinum byly hlášeny, nicméně, klinický význam těchto výsledků není znám.

Toxikologie Zvířat

Jaterní abnormality (zvýšený bilirubin a jaterní hmotnosti), došlo u myší, potkanů a opic v dávkách (v tomto pořadí) 0.5, 1, a 3 násobek doporučené denní lidské dávky na základě plochy povrchu těla srovnání. Testikulární atrofie došlo v paviáni v dávkách 2-násobku doporučené lidské dávky na základě plochy povrchu těla srovnání, a u potkanů při dávkách 6-ti násobku doporučené denní lidské dávky na základě plochy povrchu těla srovnání.