Patofyziologie

nelsonův syndrom je potenciálně život ohrožující stav, který nastane, když se adrenocorticotrophic hormonu (ACTH) vylučuje nádor rozvíjí po terapeutické celkové bilaterální adrenalektomie (TBA) pro Cushingova nemoc. Poprvé popsán v roce 1958, může se vyvíjet až 24 let po TBA, ale průměr je 15 let.Když byly popsány první případy, úmrtnost byla 12%, ale to se zlepšilo s dřívější diagnózou a lepší léčbou.

Cushingova choroba je název pro adenom hypofýzy, který vylučuje ACTH, nazývaný také kortikotropinom. Tito pacienti mají vysoké hladiny kortizolu, které potlačují produkci hormonu uvolňujícího kortikotropin (CRH) z paraventrikulárního jádra hypotalamu. Normální mechanismus zpětné vazby kortizolu osy hypotalamo-hypofýza-nadledviny (HPA) je tak narušen se ztrátou cirkadiánního rytmu a nadměrnou produkcí kortizolu. Cushingova choroba je léčena léčebnou trans-sfénoidní chirurgií (TSS).Nicméně, pokud to není možné (například, pokud corticotrophinoma je nezjistitelné, chirurgicky inoperabilním, nebo když se vracel po předchozí TSS), adrenalektomie je možnost. TBA je obvykle léčivá s hladinami kortizolu, které se po operaci rychle vracejí k normálu, ale jeho použití je omezeno potenciálem rozvoje Nelsonova syndromu.

patofyziologie Nelsonova syndromu a faktory vedoucí k jeho vývoji jsou špatně pochopeny. Již dříve bylo navrženo, že se vyvíjí v důsledku uvolnění negativní zpětnou vazbu, která by jinak potlačit vysoké hladiny kortizolu, naopak vedoucí k obnovení produkce CRH hypotalamu děje stimulovat corticotroph neoplazie. Ačkoli to bylo pozorováno ve studiích na zvířatech, lidské důkazy chybí. Také ne všichni pacienti po TBA pokračují v rozvoji Nelsonova syndromu a většina z nich má adekvátní exogenní substituční terapii steroidy. Na corticotrophinomas nelsonův syndrom a Cushingova nemoc jsou histologicky a molekulárně podobné a zdá se, že pacientů s cushingovou chorobou, kteří mají více agresivní podtypy corticotrophinoma jsou více pravděpodobné, že k rozvoji nelsonův syndrom; Nelson nádory mají tendenci být více invazivní a více pravděpodobné, že bude macroadenomas než u cushingovy choroby.

známky a příznaky nelsonův syndrom odvodit od účinků získaných ACTH a tlakem nádoru na okolní struktury, inhibuje uvolňování jiných hormonů hypofýzy.

epidemiologie

Nelsonův syndrom je vzácný. Epidemiologické informace je řídké, ale dostupné údaje naznačují, že incidence klesá a že moderní léčba pomáhá snížit nemocnost a úmrtnost, a to včetně využití s vysokým rozlišením MRI a citlivější ACTH měření pro sledování pacientů po TSS.Dokonce i v raných sériích se Nelsonův syndrom vyvinul pouze u 20-40% pacientů s adenomem hypofýzy, kteří měli bilaterální adrenalektomii. Hlášené míry pozdějších studií se liší od 8-29%.

rizikové faktory

• rychlý vzestup ACTH po TSS; předpokládá se, že vysoká hladina ACTH jeden rok po adrenalektomii predikuje progresi kortikotropního nádoru.
• delší trvání Cushingovy choroby před adrenalektomií.
• mladší věk; děti jsou zvláště vysoké riziko.
• Nedostatek kortizolu potlačení prokázat vysokou dávkou dexametazonu test před TSS a může být předzvěstí později nelsonova syndromu.

zvýšené hladiny kortizolu v moči před adrenalektomií nepředpovídají rozvoji Nelsonova syndromu. Nedostatečný exogenní steroid po TBA se také již nepovažuje za rizikový faktor.

Prezentace

Historie – začátek prezentace

• Hyperpigmentace se vyskytuje v až 42% lidí, i když diagnostikována brzy, vzhledem k působení ACTH na melanocyty.
• vady zorného pole se vyskytují v 10-57% a měly by být dotazovány. Mohou být příliš zákeřní na to, aby si je všimli, a může být vyžadováno formální testování.

Historie – pozdní prezentace

• bolesti Hlavy jsou společné s tumorů hypofýzy a jsou pravděpodobně důsledkem protažení přepážka sedla. Funkce zvýšeného nitrolebního tlaku dochází pozdě a jsou neobvyklé, protože vyžadují nádor dost velký, aby bránit průtoku mozkomíšního moku (CSF).
• hypopituitarismus nastává, když je narušen hypotalamo-hypofyzární portální systém nebo je nádorem zničena normální hypofyzární tkáň:
  • může být spíše částečná než úplná. Přední hypofýza je častěji zapojena než zadní hypofýza.
  • nedostatek hormonů je často neúplný.
  • u dětí a dospívajících Zaznamenejte růst a věk puberty. Cushingův syndrom často zpomaluje růst u dětí, ale operace by ho měla vrátit. Pokud ne, je nutné vyšetřování.
  • u všech pacientů se informujte o příznacích polyurie a polydypsie (v důsledku diabetes insipidus), hypotyreózy a přítomnosti galaktorey.
  • u žen může být amenorea prvním příznakem onemocnění hypofýzy. Galaktorea je u mužů méně častá, ale hyperprolaktinémie je příčinou erektilní dysfunkce.
• bolest varlat. Během embryogeneze, adrenální kortikální buňky mohou migrovat podél linie sestupu gonád a mohou být dokonce izolován v hilu varlat, nadledvin produkující zbytek tkáně. U Nelsonova syndromu může být tato tkáň odpočinku nadledvin stimulována, a pokud je ve varlatech, může způsobit bolest varlat a oligospermii. Zřídka může tkáň odpočinku nadledvin produkovat dostatek kortizolu k produkci normálních hladin nebo dokonce způsobit recidivu Cushingova syndromu.
• nádor může také způsobit, diplopie a hlavových nervů léze zapojením oculomotor, kladkový a abducens nervy a také oční větev trojklanného. Zrakové příznaky nebo známky závisí na tom, kde se nádor tlačí.

vyšetření

• u dětí a dospívajících si všimněte výšky a hmotnosti.
• hyperpigmentace je obvykle zřejmá. Linea nigra je často zřejmá. Jedná se o tmavou čáru od pubisu po Pupek. Jizvy a areolae jsou pigmentované a stejně jako u Addisonovy choroby je pigmentace výraznější v záhybech rukou. U některých pacientů se po bilaterální adrenalektomii vyvine hyperpigmentace, ale nevyvinou se plnohodnotný Nelsonův syndrom.
• u adolescentů mohou existovat rysy opožděné puberty.
• zkontrolujte pohyby očí, protože vnější oční svaly budou ovlivněny, pokud se jedná o III, IV nebo VI kraniální nervy. Poškození očního dělení trigeminálního nervu zhorší pocit na čele a možná rohovkový reflex.
• zkontrolujte fundi, včetně hledání papiloedému.

Šetření

diagnóza nelsonova syndromu závisí na zvýšení hladiny ACTH v přítomnosti zvětšení hypofýzy nádor post-TBA. To, zda hyperpigmentace musí být přítomna, je kontroverzní.

• ACTH bude velmi výrazně zvýšena. Mezní hodnota je kontroverzní, ale byla navržena úroveň >500 ng/L plus Progresivní zvýšení ACTH. ACTH by měl být měřen v 8 hodin před rutinním podáním steroidů. Jedna studie zjistila, že plazmatická koncentrace ACTH nad 154 pmol/L se vyskytla pouze u subjektů s Nelsonovým syndromem. ACTH odpověď na CRH je také zvýšena, ale to není nutné pro diagnostiku.
• MRI nebo CT k identifikaci rozšiřující se hmoty hypofýzy ve srovnání se skenováním před operací TBA. MRI je užitečná jak pro detekci, tak pro sledování progrese mikroadenomu. Zkušenosti jsou však vyžadovány při interpretaci, která je v současné době stále Subjektivní.
• hladiny tyroxinu mohou být nízké a hormony stimulující štítnou žlázu (TSH) budou také nízké.
• gonadotropiny a pohlavní hormony mohou být nízké. U dětí by měl být měřen růstový hormon.
• prolaktin může být zvýšený, ale ne tak vysoký jako u nádoru produkujícího prolaktin.
• formální perimetrie je vyžadována pro vizuální pole.

diferenciální diagnostika

• adrenální hypoplazie.
• adrenální nedostatečnost.
• vrozená adrenální hyperplazie.
• kraniofaryngiom.
• Cushingův syndrom včetně exogenní terapie glukokortikoidy.
• hypopituitarismus.
• Jiné příčiny pigmentace kůže – např, žloutenka (také ovlivňuje sclerae) a haemochromatosis (více o bronzové barvě, může být spojena s těžkou hepatomegalií a případně splenomegalie).

Management

TSS resekce hypofyzárního tumoru by měly být v první linii léčby, obzvláště pokud je komprese zrakového aparátu. Hlásil úspěch sazby se liší od 10-70%; je to úspěšnější, čím menší je nádor v době operace. Celková úmrtnost je 5%. Morbidita je vysoká: 69% rozvíjí panhypopituitarismus; 5% získává obrnu lebečního nervu; 15% má únik CSF; a 8% vyvine meningitidu. Pokud je odstranění neúplné nebo tam, kde dochází k invazi, adjuvantní ozařování snižuje rychlost recidivy a zlepšuje prognózu. Při hormonální substituční terapii je podle potřeby nutné dlouhodobé hodnocení funkce hypofýzy. Měl by být také sledován krevní tlak.

radioterapie může být preferovanou možností pro invazivní adenom vykazující progresi. V závislosti na velikosti a umístění nádoru lze použít frakcionovanou radioterapii vnějším paprskem nebo stereotaktickou radiochirurgii. Moderní techniky s vysoce výkonnými lineárními urychlovači způsobují menší rozptyl záření a tím menší vedlejší škody. Radioterapie je spojena s vážnými dlouhodobými problémy, včetně učení a paměti problémy, vizuální poškození a riziko vzniku sekundárních nádorů.

studie hodnotící stereotaktickou radiochirurgii ve formě operace gama nožem byly protichůdné a její role zatím není jasná.Léčba používá spíše soustředěné protony než fotony (rentgenové záření) a provedla léčbu u některých pacientů, u nichž byla operace neúspěšná.Panhypopituitarismus a obrny lebečních nervů jsou uznávanými komplikacemi.

lékařské terapie se obecně neprokázaly jako účinné. Kazuistiky však prokázaly, že kabergolin (antagonista dopaminového receptoru) úspěšně indukuje remisi u Nelsonova syndromu s poklesem hladin ACTH a rozlišením mikroadenomu nebo makroadenomu.Jsou vyžadovány další studie.

temozolomid je alkylační činidlo používané při léčbě maligního melanomu a primárních mozkových nádorů. Jedna studie uvádí úspěšné použití temozolomidu u Nelsonova syndromu po selhání léčby chirurgickým zákrokem a radiochirurgií gama nože.Existují teoretické důvody, proč oktreotid (parenterálně podáván analog somatostatinu), glitazony a valproát sodný mohou být účinné při snižování sekrece ACTH, ale není lidský důkaz o jejich účinnosti.

prognóza

prognóza je dobrá, pokud existuje včasné rozpoznání. Důležitá je koordinace mezi chirurgy a radioterapeuty. Pooperační následná péče s adekvátním dlouhodobým sledováním a nahrazením hormonů je nezbytná. Měl by být také sledován krevní tlak.

prevence

• bilaterální adrenalektomie je považována za přijatelné riziko, ale následné sledování by mělo zahrnovat povědomí o Nelsonově syndromu. Monitorování hladiny ACTH a MRI hypofýzy se doporučuje 3-6 měsíců po operaci a pravidelně poté.
• rutinní ozařování hypofýzy po bilaterální adrenalektomii se již vzhledem k rizikům nedoporučuje.Neoadjuvantní radioterapie však může oddálit a případně zabránit Nelsonovu syndromu u pacientů se zbytkovým nádorem hypofýzy v době adrenalektomie, i když radiochirurgie se může stát bezpečnější alternativou.

rozvoj počítačové 3D MRI měření objemu technologie slibuje přesnější a objektivní monitorování pacientů tak, že nelsonův syndrom může být diagnostikována co nejdříve. Mobilní-na základě in vitro studií, při pohledu na různé neuroreceptor funkce, je zapotřebí objasnit, které podskupině pacientů je nejvíce pravděpodobné, že k rozvoji nelsonova syndromu, a pomoci v rozvoji nových léčebných terapií pro tento vzácný, ale komplexní a uboze dohodnutý stav.