má tento pacient ochronózu?

Alkaptonuric ochronosis je systémovým projevem nahromaděné homogentisic kyseliny kvůli vzácné autozomálně recesivní porucha, zahrnující metabolismu fenylalaninu a tyrosinu, na fumarát a acetoacetátu. Defekt je ztráta funkční mutace mapované na chromozom 3q2, což má za následek nedostatek enzymu homogentisát 1,2-dioxygenázy.

to vede k abnormální akumulaci meziproduktu kyseliny homogentisové v těle a zvýšenému vylučování tohoto produktu močí. Artritida spojená s tento stav se nazývá ochronosis vzhledem k tmavé barvě pigmentu, který je uložen v chrupavce podobná zelenina okra.

Počáteční příznaky

Počáteční symptomy, které se mohou objevit již v dětství, patří charakteristické černé zbarvení moči v důsledku homogentisic kyseliny oxidace, která se vyskytuje po moči stál.

systémové komplikace jsou často patrné ve třetí až čtvrté dekádě života v důsledku selektivního ochronotického ukládání pigmentu v pojivových tkáních. Tkáně typů, které jsou běžně příčinou revmatologická onemocnění patří hyalinní chrupavky, šlachy, vazy a svaly.

bolest zad

bolest zad je často prvním příznakem systémového postižení. To je často popisováno jako tupá, bolestivá bolest s tuhostí. Může se objevit již ve věku 20-30 let. Náhlá, silná ostrá bolest může být také počátečním příznakem, i když mnohem méně častým, vyskytujícím se z prasklého jádra pulposus.

držení těla může být ovlivněno ukládáním v důsledku hrudní kyfózy. Může dojít ke ztrátě bederní lordózy, snížené pohyblivosti páteře a ztrátě celkové výšky. Mohou být také ovlivněny klouby krční páteře a stydké kosti. Sakroiliakální a apofyzální klouby nejsou ovlivněny.

Schoberův test je často pozitivní, což odráží ztrátu bederní pohyblivosti. Významná ranní tuhost není součástí prezentace. Rozšíření hrudníku a respirační funkce mohou být narušeny. Osteoporóza a osteopenie se běžně vyskytují v této populaci, stejně jako zlomeniny.

Ochronotická artropatie

Ochronotická artropatie je projevem dlouhodobé alkaptonurie. Místa periferní artritidy následují bolesti zad a primárně zahrnují velké klouby, často šetřící malé klouby. Počáteční artritické příznaky zahrnují bolest, ztuhlost a omezený rozsah pohybu, což podporuje ohnutou polohu. Symptomy mohou být akutní, s kloubními výpotky a synovitidou nebo zákeřné, s bolestí při zatížení.

fyzikální vyšetření nálezy zahrnují crepitance, ztrátu rozsahu pohybu, synovitidu a citlivost kloubů. Při minimální provokaci se mohou objevit kloubní a bursální výpotky, stejně jako slzy vazů.

depozice pyrofosforečnanu vápenatého

depozice pyrofosforečnanu vápenatého často koexistuje s ochronotickou artritidou.

Další místa depozice pigment

Společné nonarticular místa depozice patří: hyalinní chrupavky v dýchacím traktu (včetně nosní, hrtanu, trachey a bronchů), endokard srdce, srdečních chlopní (základní a anuli aortální a mitrální chlopně), stěny tepen, očního bělma a kůže.

genitourinární obstrukce může nastat z ochronotických kamenů v ledvinách a může se vyvinout prostatický kámen. Časné vizuální příznaky onemocnění zahrnují tmavou pigmentaci ušního boltce, šroubovice, antihelix, concha a nosní ala, stejně jako šedohnědé zabarvení skléry.

Diferenciální diagnózy,

Diferenciální diagnózy patří:

• Exogenní ochronosis, non-dědičné onemocnění, proces, vzhledem k léky, nejčastěji s hydroxyquinone, a výrobky obsahující resorcinol, fenol, rtuť a kyselinou pikrové.

• osteoartróza, která může mít podobné nálezy fyzického vyšetření, příznaky a radiografické změny.

• revmatoidní artritida během akutních projevů, i když malé klouby často nejsou ovlivněny.

• depozice pyrofosforečnanu vápenatého a další krystalické onemocnění mohou napodobovat ochronózu s periodickými exacerbacemi.

• další sekundární příčiny osteoartrózy, jako je hemochromatóza.

• Ankylozující spondylitidy představuje podobně se ztrátou pohyblivosti páteře, poškození páteře a velkých kloubů, ale ochronosis se liší tím, šetřící sakroiliakálního kloubu.

zobrazování pomůže při diferenciaci.

jaké testy provést?

klinická diagnóza je naznačena nálezy časné degenerativní artritidy, abnormální pigmentace kůže často zahrnující ucho a moč, která při stání zčerná.

prvním krokem v diagnostice je hodnocení vylučování kyseliny homogentisové močí (normální < 0,01 mmol / mmol kreatininu). To lze zpočátku identifikovat analýzou organických kyselin v moči přidáním hydroxidu sodného do vzorku moči, aby se usnadnila oxidace. Diagnóza může být potvrzena pomocí hmotnostní spektrometrie a/nebo plynovou chromatografii pro zvýšení homogentisic kyseliny > 100x normální v moči. Měření a kvantifikace kyseliny homogentisové v plazmě (Nedetekovatelné u normálních subjektů), je další možností, ale standardy testování nebyly stanoveny.

genetické hodnocení zahrnuje testování mutace HGO (na chromozomu 3q) prováděné technikou polymerázové řetězové reakce. GenBank přístupové číslo pro Hgo komplementární DNA je AF045167 a proteinová sekvence je AA02698.

zobrazování

s předstihem a frekvencí MRI, CT a ultrazvuku byly identifikovány dřívější prezentace a zvýšená rozmanitost postižení. MRI se doporučuje pro časné onemocnění podezřelé z tendonopatie, vazivových slz a postižení svalů.

spinální onemocnění

spinální rentgenový snímek je zlatým standardem pro hodnocení postižení zad. Kalcifikace více meziobratlových disků je charakteristickým znakem ochronosy. Onemocnění často postihuje bederní páteř zpočátku. Nejčasnějším znakem jsou jevy vakuového disku se zúžením prostoru meziobratlové ploténky. Pozdější změny zahrnují osifikaci disku, osteofytózu, ztrátu výšky disku s případným kolapsem a fúzí sousedních obratlů. Kalcifikace intervertebrálního disku může pomoci odlišit to od jiných forem onemocnění zad.

Změny v ankylozující spondylóza, jako jsou kalcifikace meziobratlových vazů, syndesmophytes, eroze a sakroiliitidy nevyskytují.

MRI páteře může odhalit více úrovní disk výhřez a rovnoměrně prominentní nízkého signálu na T2 vážených zobrazování v souladu s generalizované disku vysychání.

onemocnění periferních kloubů

rentgenové snímky jsou prvním krokem při hodnocení periferní artritidy. Nálezy často připomínají osteoartrózu. Nálezy zahrnují zúžení kloubního prostoru a subchondrální sklerózu. Zejména jsou osteofyty méně často vidět, což pomáhá rozlišovat mezi osteoartrózou. V pokročilých případech může dojít k erozi kloubní chrupavky na subchondrální kost. Zapojení ramen a boků je závažnější, s osteochondrálními těly.

onemocnění často šetří malé klouby radiograficky, což odlišuje od revmatoidní artritidy. Může dojít k šlachové kalcifikaci a osifikaci.

zdraví kostí

doporučuje se kostní denzitometrie a zvláštní pozornost je třeba poznamenat, že bederní kalcifikace falešně zvýší kostní minerální hustotu. Může být prospěšné zaměřit se místo toho na hustotu kyčle nebo požádat o další kostní denzitometrii končetiny, jako je zápěstí.

orgánové projevy

echokardiogram a srdeční CT / MRI dále charakterizují defekty chlopně a koronární kalcifikaci. Ultrazvuk se používá k hodnocení ledvinových kamenů a kalcifikací prostaty.

biopsie

biopsie není pro diagnostiku nutná. V atypických případech artroskopické nálezy v souladu s diagnózou zahrnují generalizovanou synoviální hypertrofii, hnědočerné zabarvení kloubní chrupavky a menisků a generalizovanou degeneraci chrupavky. Vzorky by měly být zaslány k histologickému vyšetření.

jak by měli být léčeni pacienti s ochronózou?

Non-farmakoterapeutická řízení

Řízení ochronotic artropatie je podobný s osteoartritidou, s cílem snížit bolest, udržet mobilitu a minimalizovat postižení. Začněte s nefarmakologickými intervencemi, které snižují stres postižených kloubů. To často vyžaduje fyzickou, pracovní a nutriční terapii. Pro zásahy ke zlepšení tělesné mechaniky se doporučuje úbytek hmotnosti a zamezení dlouhodobého zatížení postiženého kloubu.

Ortopedická intervence je běžná, včetně artroskopie pro odstranění volného těla a protetických kloubních náhrad. Oba indikované pro pokročilé příznaky a často bude vyžadováno více kloubních náhrad. Používají se jak cementované, tak cementové implantáty. Ruptury šlach lze opravit.

Farmakoterapeutická léčba

farmakologické intervence zahrnují analgetika a NSAID. V současné době neexistuje žádný lék, který by měnil progresi onemocnění.

osteoporóza a osteopenie jsou častější u ochronózy ve srovnání s běžnou populací a měly by být hodnoceny často. Studie prokázaly, že tato populace má vyšší míru kostního obratu. Léčba bisfosfonáty v omezených studiích se neprokázala jako účinná. Je-li to vhodné, mělo by být provedeno hodnocení a léčba sekundárních příčin.

léčba snížení produkce kyseliny homogentisové je omezená. Bylo prokázáno, že nitisinon, inhibitor dioxygenázy kyseliny 4-Hydroxyfenylpyruvové, enzymu, který převádí kyselinu 4-Hydroxyfnylpyruvové na kyselinu homogentisovou, významně snižuje vylučování kyseliny homogentisové močí. Studie potvrzující účinnost ochronózy nebyly pozitivní, protože nežádoucí účinky vylučovaly její použití. Další hodnocení je nezbytné, pokud jde o dlouhodobé dávkování, účinnost a vedlejší účinky včetně očních, dermatologických a neurologických.

byla studována dietní omezení zahrnující nízký obsah bílkovin, fenylalanin a tyrosin, ale žádná se neprokázala jako prospěšná při snižování produkce kyseliny homogentisové.

co se stane s pacienty s ochronózou?

Epidemiologie a patofyziologie

výskyt alkaptonuria byl ohlásen být stejně běžné jako 1:250 000 do 1:1,000,000 lidí, více obyčejný v oblastech vysoké příbuznosti. Tento stav postihuje muže i ženy stejně. Průměrná délka života je normální, ale nemocnost je významná. Má autozomálně recesivní dědičný vzor mapovaný na chromozom 3q2. Existuje velké spektrum identifikovaných mutací HGO, které vedou k rozvoji onemocnění. Bylo zjištěno více než 40 mutací zahrnujících 106 ze 114 alel tohoto genu.

Změny odbourávání tyrosinu, který v konečném důsledku zahrnuje přeměnu fenylalaninu na sukcinylaceton, s třetí intermediate, že homogentisic kyseliny (metabolizován ledvin a jater), jsou zodpovědné za ochronosis. Genetické mutace výše popsaných může mít za následek ztrátu funkce mutace s nedostatkem homogentisate 1,2 dioxygenase zastavení odbourávání, což vede k abnormálně zvýšené homogentisic kyseliny v těle.

Teorie o patofyziologii

To nebyl objasněn tím, co přesný mechanismus homogentisic kyseliny převýšením vede na tvorbu pigmentu, tkáně, ukládání a následné onemocnění ochronosis. Teorie o patofyziologii onemocnění kloubů zahrnují:

• kyselina Homogentisová je chemická dráždivá látka nebo může změnit strukturu a biochemickou signalizaci.

• kyselina Homogentisová se oxiduje na vedlejší produkt benzochinonacetátu polyfenoloxidázou kyseliny homogentisové. Benzochinonacetát může tvořit vazby na pojivovou tkáň, která mění zesítění, čímž vytváří poškození tkáně.

• oxidace kyseliny homogentisové vede k tvorbě volných radikálů, které mohou podněcovat zánět.

• Snížená aktivita lysyl hydroxylázy, chrupavky enzymu, potřebné pro cross linking, byla pozorována, ale její úloha a mechanismus není znám.

dále je známo, že akumulace kyseliny homogentisové nepřímo souvisí s funkcí ledvin, což je exacerbující faktor.

depozice pigmentu

depozice pigmentu do tkáně způsobuje artropatii, především u velkých kloubů včetně kolen, boků a ramen. Malé klouby u postižených jedinců mají patologické důkazy o ukládání pigmentu, ale klinické postižení rukou, zápěstí nebo nohou jsou méně časté. Jako depozice dochází v kloubní chrupavky, se stává slabý, křehký a může zlomit, fragment nebo prasknutí.

Tyto kousky pak můžete vložit v synovii, což vyvolává nespecifické zánětlivé synovitidy charakterizována chronickým zánětem, degeneraci, a osteoartrózy. „Střepy“ jsou často viditelné na synoviální vzorků a masivní ukládání výsledků v černé hypertrofické synovii. Kloubní chrupavka v synoviálních kloubech včetně kyčle a kolena může být černá a extrémně křehká. Šlachy a svaly zhoustnou, roztrhnou se a prasknou v důsledku ochronotického pigmentu uloženého v tkáních i v sousedních strukturách.

mikroskopicky je diagnostickým znakem ochronosy v synoviu přítomnost“ střepů “ ochronotické chrupavky. Pod elektronovou mikroskopií má tato chrupavka membránově vázané granule elektronového hustého ochronotického pigmentu v buňkách synoviální výstelky a makrofágech. Mezi další nálezy patří fibrilace na kloubním povrchu po ukládání pigmentu.

Pigment má afinitu pro fibrilární kolagenů, které jsou obklopeny mukopolysacharidy, jak je vidět v hyalinní chrupavky kloubů. Pigment se také ukládá v oblastech degenerované pojivové tkáně. Lze pozorovat lymfocytární infiltráty, synoviální chondrometaplasii, hyperplazii buněk synoviální výstelky a synoviální polypy.

poškození páteře a kostí

páteř je častým místem ukládání způsobujícím spondyloartropatii. Meziobratlové ploténky se hromadí pigment, a to oslabí okolní chrupavky umožňující herniace disku. Fibróza prstence a jádro pulposus se stávají ochronotickými a jádro pulposus může osifikovat nebo prasknout. Tvorba vertebrálních osteofytů je běžná. Meziobratlové disky se degenerují a může dojít k ankylóze sousedních těl obratlů. Ztráta výšky disku je běžná.

Kostní metabolismus je změněn v ochronosis a zrychlený úbytek kostní hmoty je viděl. Vylučování n-telopeptidů kolagenu typu 1 močí, biomarker resorpce, je běžně zvýšené. Navíc polymer vytvořený z oxidované kyseliny homogentisové může přispívat k poškození kostní matrice, životaschopnosti osteocytů a poškození zesíťování kolagenu.

Dalších významných otázek

Srdeční postižení se často vyskytuje později, ve věku nad 50 let, s aortální a mitrální chlopně vkladů, což způsobuje aortální stenóza a koronární kalcifikace. Kožní projevy se vyskytují jak v dermis, tak v potních žlázách. Nejběžnějším místem změny barvy je ušní pinnae. Globálně, kůže se změní na šedou až břidlicově modrou barvu, často výraznější v oblastech vystavených slunci a v oblastech, kde jsou přítomny potní žlázy. Oční komplikace zahrnují ukládání pigmentu ve vnějších strukturách oka včetně skléry, rohovky, spojivky, tarzálních destiček a očních víček. To nevede k významnému poškození zraku.

genitourinární trakt může být ovlivněn ledvinovými kameny, méně časté jsou kameny močového měchýře. K ukládání prostaty dochází při tvorbě kamene.

dlouhodobé postižení ochronózou je primárně způsobeno srdeční a artritickou etiologií.

farmakologické úvahy

budoucí výzkum je nutný v genetické terapii nebo exogenní terapii, aby se nahradil chybějící enzym, oxidáza kyseliny homogentisové.

jak využít týmovou péči?

speciální konzultace

speciální konzultace mohou zahrnovat: ortopedické operaci kloubu, neurochirurgie pro disk onemocnění a možné fusion, kardiologie, genetika a genetické poradenství, urologie, oftalmologie,

Terapeutů

Fyzické a pracovní terapie pro posílení, vyvážení a činností každodenního života podporu.

existují pokyny pro klinickou praxi, které informují o rozhodování?

ne.

jaké jsou důkazy?

Bayindir, P, Ovali, GY, Pabuscu, Y, alara park, C, Duruoz, T. „Radiologické Rysy Bederní Páteře v Ochronosis v Pozdních Fázích“. Klinický Rheumatol. svazek. 25. 2006. s. 588-590. (Kazuistika zkoumající pozdní nálezy bederní páteře na rentgenovém CT a MRI u pacientů s ochronózou.)

Phornphutkul, C, Introne, WJ, Perry, MB, Bernardinini, I, Murphey, MD, Fitzpatrick, dl. „Natural History of alkaptonuria“. N Engl J Med. svazek. 347. s. 2111-21. (Studie 58 pacientů s alkaptonurií hodnotící postižení orgánů a kloubů, symptomy a léčbu. Dále přezkoumává cestu degradace tyrosinu a genetický základ onemocnění.žatková, A, Chmelíková, A, Poláková, H, Feraková, E, Kadasi, L. „Metody rychlé detekce pěti mutací genu HGO způsobujících alkaptonurii“. Clin Genet. svazek. 63. s. 145-9. (Přehled genetických testovacích metod a mutací v populaci s vysokou prevalencí.)

Aliberti, G, Pulignano, I, Schiappoli, a, Minisola, S, Romagoli, E, Proietta, m. „kostní metabolismus u ochronotických pacientů“. J Int Med. svazek. 254. s. 296-300.

Aliberti, G, Pulignano, I, Pisani, D, March, RM, Del Porto, F, Proietta, m. „léčba bisfosfonáty u ochronotických osteoporotických pacientů“. Klinický Rheumatol. svazek. 26. 2007. s. 729-735. (Oba zkoumají patofyziologii a bariéry bisfosfonátové terapie v této populaci.)

Keller, J., Macaulay, W, Nercessian, O, Jaffi, I. „Nový vývoj v ochronosis: přehled literatury“. Rheumatol Int. svazek. 25. 2005. s. 81-85. (Hloubkový přehled genetiky, patofyziologie a možností léčby.)

Gaines, J. „patologie Alkaptonurické Ochronózy“. Humpolec. svazek. 20. 1989. s. 40-6. (Přehled patologických nálezů všech orgánových systémů postižených ochronózou na základě šesti případů.)

Jenkins, J. „Vrozené chyby metabolismu ovlivňující pojivovou tkáň“. Revmatologická Tajemství. 2002. s. 401-409. (Stručný přehled kloubních projevů ochronosy.)

Suwannarat, P, O ‚ Brien, K, Perry, MB, Sebring, N, Bernardini, I, Kaiser-Kupfer, MI. „Použití nitisinonu u pacientů s alkaptonurií“. Metabolismus klinický a experimentální. svazek. 54. s. 719-728. (Malá otevřená studie, která hodnotila bezpečnost a účinnost nitisinonu po dobu 3-4 měsíců. Mohl by být použit jako základ pro budoucí studie, protože ukázal zlepšení hladin HGA v moči a málo vedlejších účinků.)

O ‚ Brien, WM. „Biochemické, patologické a klinické aspekty alkaptonurie, ochronózy a ochronotické artropatie“. Jsem Med.. svazek. 34. 1963. s. 813-9. (Jeden z klíčových článků o ochronóze, porovnávající 163 případů pro postižení kloubů, nástup symptomů, fyzické vyšetření a rentgenové nálezy.)

Schumacher, RH, Holdsworth, DE. „Ochronotická Artropatie. I. Klinickopatologické Studie“. Semináře v oblasti artritidy a revmatismu. svazek. svazek. 6. 1977. s. 207-245. (Klíčový dokument zkoumající příznaky a patologii sedmi případů.)