TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože důkaz, že se vlnící svalové onemocnění-2 (RMD2) je způsobena tím, že heterozygotní mutace v genu kódování caveolin-3 (CAV3; 601253) na chromozomu 3p25.

Dědičné vlnící svalové onemocnění je autozomálně dominantní porucha, která se vyznačuje mechanicky spustil kontrakce kosterního svalu. V vlnící onemocnění svalů, mechanická stimulace vede k elektricky tichý svalové kontrakce, které se šíří do okolních vláken, které způsobují viditelné vlnky pohybovat po svalu. RMD se obvykle dědí jako autozomálně dominantní rys, ale byla také hlášena autozomálně recesivní dědičnost (Kubisch et al ., 2005).

genetická heterogenita onemocnění zvlněného svalu

Další lokus pro RMD, označený RMD1 (600332), mapuje chromozom 1q41.

v Některých případech vlnící svalové onemocnění-2 byly dříve klasifikovány jako forma limb-girdle muscular dystrophy (typ 1C; LGMD1C). Straub a kol. (2018) jménem studijní skupiny lgmd workshop překlasifikoval LGMD1C na RMD2.

Torbergsen (1975) popsal křeči svalové hypertrofie a hyperirritability v 3 generace (s male-to-male převodovka) a tvrdil, že porucha byla odlišná od myotonie Thomsen congenita (160800). U nejzávažněji postižených osob byly pozorovány neobvyklé stahy svalů. Nebylo jasné, že Torbergsen (1975) prokázal určitý rozdíl od Thomsenovy choroby. Nicméně, Stephan et al. (1994) popsal nový 44členný rodokmen oddělující podobnou poruchu jako autozomálně dominantní rys. U pacientů se vyskytly svalové křeče, bolest a ztuhlost, zejména při cvičení. Balling svalu došlo po bicí, a charakteristické příčné válcování pohyb svalu došlo po kontrakci následuje strečink. Elektromyografie prokázala, že mechanická stimulace vyvolala elektricky tiché kontrakce.

Minetti et al. (1998) popsal 8 pacientů ze 2 různých rodin, co jsou klasifikovány jako forma autozomálně dominantní končetina-girdle muscular dystrophy (LGMD1C), která byla spojena s těžkou nedostatek caveolin-3 v svalových vláken (až 95% snížení). V obou rodinách byly počáteční motorické milníky normální a nástup nemoci byl přibližně ve věku 5 let. Všichni měli hypertrofii lýtka a mírnou až střední slabost proximálního svalu a každý dospělý pacient vykazoval pozitivní gowersův příznak. Dva pacienti z 1 rodiny měli po fyzické námaze více epizod svalových křečí. Hladiny kreatinkinázy v séru byly zvýšeny 4 až 25krát. Rutinní histologické a histochemické studie svalových biopsií odhalily pouze nešpecifické myopatické změny střední závažnosti.

Herrmann et al. (2000) hlásila 4letou dívku s myalgií dolních končetin a svalovými křečemi a zvýšenou sérovou kreatinkinázou. Biopsie kosterního svalstva ukázala dystrofické změny a téměř úplnou ztrátu exprese caveolin-3.

Vorgerd et al. (2001) hlásil pacienta se sporadickou RMD, který nesl mutaci v genu CAV3 (R26Q; 601253.0007). Svalová biopsie pacienta ukázala sníženou sarkolemální caveolin-3 s punktovaným cytosolickým barvením, což odpovídá intracelulární retenci nestabilního proteinu. Exprese neuronální syntázy oxidu dusnatého (nNOS) byla normální. Vorgerd et al. (2001) navrhl, že zvýšená indukovatelnost nNOS, způsobená nedostatečnou inhibicí normálním caveolinem, může přispět k hyperexcitabilitě svalů v RMD.

Figarella-Branger et al. (2003) uvádí, 71-rok-stará žena s CAV3 R26Q mutace, kteří měli mírnou proximální svalová slabost, škapulíř létání, mírné tele hypertrofie, a pozitivní Gowersův podepsat. Svalové biopsie ukázala vláken různých velikostí, centrálně umístěnými jádry, občas nekrotická a regenerující vlákna, snížená dysferlin imunoreaktivitu, a téměř absenci caveolin-3. Ačkoli se jednalo o pozdní prezentaci, autoři nemohli vyloučit velmi pomalý, ale myopatický vývoj domnělé hyperkémie v dětství. Figarella-Branger et al. (2003) navrhl, že tento pacient měl svalovou dystrofii končetin a pletence. Zdůraznili heterogenní klinické fenotypy, které byly hlášeny ve spojení s touto mutací CAV3.

Kubisch et al. (2005) hlásili 2 německé Sibiře, kteří měli dětství-nástup RMD ve věku 7 a 13 let. Oba pacienti hlásili noční myalgii nohou, vykazovali rychlé svalové kontrakce vyvolané perkusí a měli zvýšenou sérovou kreatinkinázu. Ani jeden neměl srdeční postižení. Genetická analýza identifikovala homozygotní mutaci v genu CAV3 (601253.0010), což naznačuje autozomálně recesivní dědičnost. Neovlivnění rodiče byli pro mutaci heterozygotní. Ačkoli rodiče nebyli známí jako pokrevní, oba pocházeli z malé vesnice v jižním Německu.

Madrid et al. (2005) ohlásil Otce Syna s RMD potvrzeným genetickou analýzou (601253.0015). Neobvyklé klinické rysy u obou těchto pacientů zahrnovaly vrozenou deformitu pes equinus a časnou chůzi na špičce, který ustoupil po ortopedické chirurgické korekci. Kromě toho, otec měl nonprogressive mírné proximální svalové slabosti, a syn prokázáno, bicí-vyvolané rychlými stahy thenar svalů bez zjevné vlnící jiných svalů. Svalové biopsie od otce ukázal, řídké atrofické myofibers, některé hypertrofovaných vláken, občasné rozdělení vláken, zvýšení centrální myonuclei, a absence caveolin-3 immunostaining. Elektronová mikroskopie ukázala sarkolemální papilární projekce pokryté bazální laminou a proliferaci T-tubulů v dělených vláknech. Madrid a kol. (2005) předpokládal, že hypertrofické myofibery se mohly rozdělit v reakci na stres.

V rodinách s vlnící se svaly onemocnění popsal Ricker et al. (1989) a Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) našel vazbu poruchy na 3p25 u markeru D3S1597 se skóre lod 4,68(theta = 0,05). Betz et al. (2001) identifikoval maximální 2-bodové skóre lod 6,95 při theta = 0.00 pro D3S691.

V rodinách s vlnící se svaly onemocnění popsal Ricker et al. (1989) a Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) identifikovali 4 mutace v genu CAV3 (viz např. 601253.0001 a 601253.0005).

u postižených členů 2 rodin s RMD2, kterým byla diagnostikována LGMD1C, Minetti et al. (1998) identifikovaly heterozygotní mutace v genu CAV3 (601253.0001 a 601253.0002).

U 2 z 82 pacientů se svalovou dystrofií, kteří byli vyšetřeni na mutace genu CAV3, McNally et al. (1998) našel mutace v genu CAV3. Jeden pacient byl homozygotní pro substituci G56S (601253.0003). Tato pacientka byla jediným postiženým členem její rodiny a v první dekádě se vyvinula proximální svalová slabost. Tato varianta byla později překlasifikována jako varianta neznámého významu. Jeden pacient byl heterozygotní pro substituci C72W (601253.0004). Tento pacient měl progresivní proximální svalovou slabost začínající v první dekádě, ale zůstal ambulantní v polovině druhé dekády. Její matkou a 2 sourozenci měli stejné missense změnit, ale nemá příznaky svalové dystrofie, což naznačuje, že jeden abnormální alelu není dostatečné, aby způsobit fenotyp a že je pravděpodobné, že dědičnost je autosomálně recesivní. Autoři nebyli schopni určit povahu druhé alely v probandu. McNally (1998) měl podezření, že fenotyp byl výsledkem buď mutací ztráty funkce, nebo dominantně negativních mutací; pochybovala, že haploinsuficience vede k nemoci. Rodina byla ztracena následným sledováním.

mezi 61 brazilskými pacienty s diagnózou LGMD, de Paula et al. (2001) identifikovali 2 pacienty s heterozygotní mutací G56S. Oba pacienti měli nástup v dospělosti, hypertrofii lýtka, zvýšenou kreatinkinázu a potíže s chůzí. Analýzy svalových bílkovin od obou pacientů byly normální. Screening 200 normálních brazilských chromozomů odhalil heterozygotnost pro změnu G56S u 4 subjektů a změnu C72W u 1 subjektu. Autoři dospěli k závěru, že G56S a C72W změny jsou vzácné polymorfismy a nezpůsobují abnormální fenotyp, když je přítomna jen jedna alela. Poznamenali možnost, že varianty mohou působit jako recesivní mutace nebo interagovat s jinými geny zapojenými do dystrofického procesu.

u kolumbijského pacienta a italského pacienta se závažným onemocněním zvlněných svalů, Kubisch et al. (2003) identifikovali 2 různé homozygotní mutace v genu CAV3 (601253.0009 a 601253.0010). Jeden pacient měl svalové ztuhlost v nohou od věku 3 a kontraktury Achillovy šlachy, což vede k poruchy chůze a další pacient měl pomalu progresivní svalová slabost začíná v rané dospělosti. Oba pacienti měli zvýšené hladiny kreatinkinázy, hypertrofické kosterní svaly a generalizované rychlé svalové kontrakce. Svalové biopsie vykazovaly téměř úplnou ztrátu exprese caveolin-3 a sníženou dysferlin (603009). Ani jeden pacient neměl k dispozici rodinné příslušníky pro další studium. Kubisch a spol. (2003) poznamenal, že pacienti byli klinicky postiženi závažněji než pacienti s heterozygotními mutacemi.

u postiženého člena 5 rodin s RMD2, včetně první popsané rodiny RMD hlášené Torbergsenem (1975), Betz et al. (2001) identifikovaly heterozygotní mutace v genu CAV3 (viz např. 601253.0005-601253.0007).

Sunada et al. (2001) generované transgenní myši exprimující mutant pro105-to-leu caveolin-3 (P105L; 601253.0001). Myši vykazovaly těžkou myopatii doprovázenou nedostatkem caveolin-3 v sarkolemmě, což naznačuje dominantní negativní účinek mutantního caveolin-3.