12. prosince 2019, podle NCI Zaměstnanců

první terapie, které se zaměřují mutované formy EGFR proteinu byly schváleny pro použití u lidí s non-malá buňka rakovina plic (NSCLC) před více než 15 lety. Aktualizované výsledky z velké klinické studie nyní ukazují, že jeden z nejnovějších EGFR-cílené léky, osimertinib (Tagrisso), je více efektivní než dříve EGFR-cílené léčby u lidí, jejichž NSCLC nádory mají specifické změny v EGFR genu.

Ve studii, přezdívaná FLAURA, u pacientů s pokročilým NSCLC, kteří obdrželi osimertinib jako počáteční léčba žil přibližně 7 měsíců delší než u pacientů léčených erlotinibem (Tarceva) nebo gefinitib (Iressa). A zlepšení přežití nepřicházelo za cenu bezpečnosti; vyšetřovatelé nezaznamenali žádný nárůst závažných nežádoucích účinků u lidí léčených osimertinibem.

zkušební celkové výsledky přežití byly původně představil na konci září v Evropské Společnosti pro Lékařskou Onkologii (ESMO), výroční zasedání v Barceloně a byly zveřejněny 21. listopadu v New England Journal of Medicine.

Osimertinib byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 2018 jako počáteční nebo první linie léčby lidí s pokročilým NSCLC, který má specifické mutace EGFR. Schválení bylo na základě předchozích zjištění z FLAURA hodnocení ukazují, že lék lepší, jak dlouho lidé žili bez zhoršení onemocnění (přežití bez progrese).

zjištění, že osimertinib také zlepšuje jak dlouho pacienti žijí celkový dále upevňuje svoji roli v léčbě, řekl FLAURA soud hlavní vyšetřovatel, Suresh Ramalingamem, M. D., z Winship Cancer Institute of Emory University v Atlantě.

u pacientů s pokročilým NSCLC, jejichž nádory mají mutace EGFR, Dr. Ramalingam řekl: „osimertinib je nyní standardem péče o terapii první linie.“

Leora Horn, MD, klinická ředitelka Programu hrudní onkologie ve Vanderbilt-Ingram Cancer Center v Tennessee, souhlasila. Výsledky FLAURA „řekněte nám, že je to určitě lék, který byste měli používat jako první“ pro tyto pacienty, řekl Dr. Horn.

zlepšení na dřívější generace EGFR cílené léky

nemalobuněčný karcinom plic je nejčastějším typem rakoviny plic. Ačkoli mutace EGFR jsou v pokročilém NSCLC relativně běžné, jejich frekvence se podstatně liší podle etnicity a geografické oblasti, vysvětlil Pilar Garrido, M. D., Ph.D., který se specializuje na léčbu rakoviny plic na Universidad de Alcalá ve Španělsku.

v evropské a kavkazské populaci se mutace vyskytují u 10% až 15% pacientů s pokročilým NSCLC. Jsou však přítomny u téměř 40% pacientů v některých asijských zemích, řekl Dr. Garrido během tiskového briefingu o výsledcích FLAURY na zasedání ESMO.

Gefitinib a erlotinib byly první dvě terapie zaměřené na EGFR, které byly schváleny FDA k léčbě rakoviny plic. Krátce po těchto schváleních řada studií ukázala, že léky byly účinné pouze u pacientů, jejichž nádory měly specifické“ aktivační “ mutace v genu EGFR-tj.

Osimertinib působí proti nádorům se stejnými aktivačními mutacemi EGFR (známými jako delece exon 19 a exon 21 L858R) cílenými jinými léky cílenými na EGFR. Nicméně, to bylo také navržen tak, aby konkrétně cílové nádorové buňky s mutací EGFR známý jako T790M, které bylo prokázáno, že způsobuje odolnost vůči starší generaci EGFR-cílené terapie.

důležité je, že Dr. Horn vysvětlil, že osimertinib se také jeví jako účinnější než jiné inhibitory EGFR u rakoviny plic, která se rozšířila do centrálního nervového systému (CNS), především do mozku. „Pro mnoho pacientů může být prvním místem progrese CNS,“ řekla.

první pokus ukázat lepší celkové přežití

schválení FDA pro osimertinib v roce 2018 nebylo jeho první. Původně byl schválen v roce 2015 pro použití u některých lidí s NSCLC, jejichž rakovina se vrátila po obdržení jedné z dalších terapií zaměřených na EGFR. Studie FLAURA byla zahájena s cílem zjistit, zda byl osimertinib účinnější jako počáteční léčba než inhibitory EGFR dřívější generace.

do studie, která byla financována společností AstraZeneca, výrobcem osimertinibu, bylo zařazeno více než 550 pacientů. Všichni pacienti ve studii měli nově diagnostikovaných pacientů s pokročilým NSCLC s EGFR aktivační mutací a byli náhodně zařazeni tak, aby dostávali osimertinib nebo jejich lékař je na výběr buď gefitinib nebo erlotinib.

mezi účastníky ve skupině léčené osimertinibem byl medián celkového přežití 38,6 měsíce ve srovnání s 31,8 měsíce ve skupině léčené erlotinibem/gefitinibem. Tři roky po zahájení léčby, u 28% pacientů přidělených k osimertinib byly stále brát drogy—to znamená, že jejich rakovina byla ještě reagovat na to—ve srovnání s přibližně 9% pacientů v gefitinib/erlotinib skupiny.

Reflexní agresivita pokročilým NSCLC, u 30% pacientů ve studii, jejíž progresi karcinomu, ani podstoupit další léčbu s jinou terapii, většinou proto, že zemřel rychle po jejich progresi karcinomu.

avšak u těch v kontrolní skupině, kteří by mohli dostat další léčbu po progresi rakoviny, téměř polovina dostávala osimertinib, často označovaný jako léčba “ crossover.“

medián přežití téměř 32 měsíců v erlotinib/gefitinib skupina „je mezi nejvyšší hlásil“ pro pacienty zpočátku léčeni s některou z těchto léků, Dr. Ramalingamem poznamenat,, který on přisuzoval k velkému počtu těchto pacientů, kteří šli na příjem osimertinib.

Vzhledem k vysoké crossover frekvence, je obzvláště pozoruhodné, že osimertinib byl schopen produkovat zlepšení v celkovém přežití, řekl.

četnost závažných nežádoucích účinků byla u obou léčebných skupin podobná. Více pacientů léčených osimertinibem mělo srdeční problémy, včetně problému zvaného prodloužení QT, který může způsobit problémy se srdečním rytmem. Zánět plic nebo pneumonitida, což byl problém zaznamenaný v předchozích studiích s osimertinibem, se vyskytl pouze u několika pacientů.

celkem 15% pacientů v osimertinib skupina přestal brát drogy kvůli nežádoucím účinkům, ve srovnání s 18% v erlotinib/gefitinib skupiny.

V každodenní péči, Dr. Horn řekl, pacienti tolerovat osimertinib docela dobře, a jsou méně pravděpodobné, že se vyskytnou vedlejší účinky, jako je závažné kožní vyrážky a průjmu běžně vidět s jinými EGFR-cílené léky.

význam molekulárního testování

zlepšené přežití pozorované u osimertinibu v kombinaci s jeho relativní bezpečností „je dobrou zprávou pro pacienty,“ řekl Dr. Garrido.

zdůraznila však, že použití molekulárního testování lékařů k identifikaci pacientů, kteří jsou kandidáty na cílenou terapii, stále chybí. Takové testování bylo částečně omezeno tím, co je často označováno jako terapeutický nihilismus—to je, víra, že testování nepřinese pacientům žádný přínos.

ačkoli tento nihilismus poněkud ustoupil mezi klinickými lékaři, kteří léčí rakovinu plic, řekl Dr. Ramalingam, stále existuje. „Pouze podmnožina pacientů dostává testování.“

v případech, kdy se provádí testování, ale dochází ke zpoždění při získávání výsledků, lékaři často začnou dávat další ošetření, řekl Dr. Horn. Tato léčba je stále častěji chemoterapií kombinovanou s inhibitory imunitního kontrolního bodu.

ačkoli tyto imunoterapeutické léky mohou být účinné u lidí s pokročilým karcinomem plic, dodala, že zřídka pracují u nádorů, které mají mutace EGFR. Checkpoint inhibitory také výrazně zvyšují riziko pneumonitidy, pokračovala, takže jakmile jsou uvedeny, může dojít ke ztrátě možnosti použití osimertinibu.

„takže pokud máte pocit, že musíte zahájit terapii, začněte chemoterapií a vynechejte imunoterapii, dokud neznáte molekulární stav pacienta,“ řekla.

kritickým poselstvím pro lékaře, kteří léčí pacienty s pokročilým karcinomem plic, zdůraznila, že si musí objednat molekulární testy „a počkat na výsledek, dokud nezačnete léčbu.“