rezistence na palbociclibEdit

schválení PALBOCIKLIBU FDA a EMA závisí na výsledcích klinických studií týkajících se přežití bez progrese (PFS). Nicméně, i když data ukázala, slibně (studie p-hodnoty velmi blízko k významu práh, který, ložisko dalších klinických studií, by měli být schopni prokázat statistickou významnost), je v současné době stále není prokázáno významné zlepšení v celkovém přežití (OS) při přijímání palbociclib. Například ve studii PALOMA-2 pokročilo více než 70% pacientů léčených palbociklibem a letrozolem o 40 měsíců. To nakonec bránilo celkovému příjmu léku po celém světě, protože zdravotní ekonomické analýzy nezjistily, že palbociklib je nákladově efektivní lék.

De novo resistanceEdit

Výzkum ukázal, de novo rezistence proti palbociclib do toho zaplést, různé cíle, a to jak proti proudu a po proudu CDK4/6 Rb dráhy. Studie ukázaly, že zvýšená exprese na transkripční faktor, E2F2 je schopen podporovat odolnost proti CDK4/6 inhibice víc, než jen ztráta Rb samostatně (přímý následný cíl CDK4/6). To také bylo poznamenal, že palbociclib je méně účinné u pacientů, jejichž buňky rakoviny prsu overexpress cyklin E1 nebo E2, a Brk (nádor prsu-související kinázy). Brk je intracelulární kinázy, který je nadměrně exprimován u 60% karcinomů prsu a jehož amplifikace vede ke zvýšení fosforylace Y88 z p27 proteinu, stejně jako zvyšuje cyklin D a CDK4 činnosti, čímž rakovinné buňky odolnější vůči palbociclib.

nedávná studie také zjištěno, že mutace v cestu zcela nesouvisí s CDK4/6-Rb osy je také zapojen do odboje, aby palbociclib. Ztráta FAT1 tumor supresorový bylo zjištěno, že podporují odolnost proti CDK4/6 inhibitory přes Hippo dráhy, signální dráhy známo, že fungují jako tumor supresorové. Dříve byl FAT1 zaznamenán jako domnělý tumor supresor a onkogen, i když nikdy předtím nebyl výslovně spojen s rezistencí. Tým zjistil, že FAT1 potlačena buňky nutné významně vyšší dávky CDK4/6 inhibitory s cílem blokovat proliferaci buněk rakoviny prsu in vivo.

rezistence způsobená endokrinní terapiíedit

Palbociklib je v současné době indikován v HR+, HER2-metastatických buňkách karcinomu prsu. Jako CDK4/6 inhibice působí přímo navazující na endokrinní terapie cíle, důvody tvrdit, že tam možná mohla být cross-terapie odpor jako výsledek pacienta průběh hormonální terapie. Obecně, nicméně, výzkum ukázal, že endokrinní-rezistentní nádory jsou schopni udržet citlivost na CDK4/6 inhibice, zejména s úspěchem svědkem s pacienty užívajícími kombinaci terapie palbociclib s endokrinní terapie. Například, PALOMA-3 soud, který studoval ve prospěch palbociclib a fulvestrant vs. fulvestrant sám zjistil, že bývalý režim léčby zlepšení PFS u pacientů s ESR1 mutace, a ty, s ESR1 wildtype ctDNA. Tyto výsledky naznačují, že CDK4/6 inhibitory jsou účinné bez ohledu na to, ESR1 mutace stav, marker, který by jinak označit pacienta jako endokrinní odolné.

kromě toho, že je ve skutečnosti naznačují, že určité projevy endokrinní terapie rezistence může skutečně dále citlivost prsu na CDK4/6 inhibitory. Například nedostatky v opravě nesouladu způsobené mutl mutací u ER + karcinomu prsu se vyhýbají inhibici CDK4 zprostředkované CHK2, což vede k endokrinní rezistenci. CDK4/6 inhibitory, nicméně, se ukázaly být vysoce účinné v MutL-vadný ER+ buněk rakoviny prsu, a MutL nese potenciál jako biomarker pro identifikaci pacientů velmi vhodný pro ošetření s CDK4/6 inhibitory.

Další mechanismy resistanceEdit

je Zajímavé, že vědci z Dana Farber Ústavu zjištěno, že buňky rakoviny prsu, která se vyvinula odolnost vůči palbociclib byli schopni, aby se stal resensitized na lék po sedm-den „léčba dovolenou“. Vědci spojeny počáteční vývoj rezistence ke zvýšení exprese CDK6 (ale ne CDK4, druhý cíl palbociclib), s konkrétní mechanismus CDK6 buněk pocházejících z potlačení TGF-β dráhy prostřednictvím miR-432-5p mikrorna. Vědci učinili tento objev poté, co si všiml, že v laboratoři, všechny buňky rakoviny prsu v misce bylo zjištěno, získat rezistenci na podobný čas, což je jev, na rozdíl od klasických modelů získávání odpor, ve kterém jedna nebo dvě buňky se stávají rezistentní a pak rozšířit tak, aby zahrnovala více o nádor, jak se rozdělit. Tyto palbociclib-odolnost buněk bylo také zjištěno, že neobsahuje konkrétní mutace, ale spíše se stal odolné via a pokračoval v šíření této rezistence do sousedních buněk přes exosomy. Zatímco specifický mechanismus tohoto odporu dosud nebyl objasněn, otevírá cestu pro další výzkum zcela nové metody, pomocí které rakovinné buňky získávají rezistenci. Na druhé straně, to také pak naznačuje, že snad pacientů, které zdánlivě pokrok na palbociclib možná mohli mít prospěch z dlouhodobé léčby po kratší léčba svátek, ve kterém jejich nádory jsou „reset“.

k Dispozici jsou různé prostředky, které rakovinné buňky rezistentní k palbociclib, s těmito mechanismy rezistence zahrnující více cílů a procesů v celém cestu, která palbociclib pracuje na. Předchozí výzkum odhaduje, že buňky rakoviny prsu vykazují adaptaci proti palbociklibu již 72 hodin po léčbě. Důkazy pro toto bylo „prokázáno, že být zprostředkované non-kanonický aktivace cyklin D1/CDK2 komplexy, což vyvolalo obnovení cyklin E2 projevu a S-fáze vstup přes CDK4/6 inhibice“ proti proudu těchto dvou cílů. Dále se odhaduje, že přibližně 10% pacientů bude mít primární rezistenci na inhibitory CDK4/6 (rezistentní před jakoukoli léčbou těmito léky). Například, u pacientů, kteří vykazují známky funkční Rb ztráty ve výchozím stavu není pravděpodobné, že prospěch z CDK4/6 inhibice, ani pacienti, kteří vykazují základní důkazy o zvýšené cyklin E1 výraz, nebo vysoké CCNE1/RB poměr.