Studie Pacientů

celkem 243 pacientů bylo zařazeno v počáteční fázi léčby (92 s mírnou hyperkalémie a 151 s středně závažné až závažné hyperkalémie) na místech ve Východní Evropě (24 míst), Evropská Unie (21), a ve Spojených Státech (14). Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku patiromeru; 24 pacientů (10%) předčasně ukončilo tuto fázi (obr. S1 v Dodatku).

z 219 pacientů, kteří dokončili počáteční fázi léčby, 109 nebylo způsobilé vstoupit do randomizované fáze vysazení a 3 odmítli další účast ve studii. Nejčastějším důvodem nezpůsobilosti byla výchozí hladina draslíku nižší než 5, 5 mmol na litr, měřená v centrální laboratoři (97 pacientů). Osm pacientů (3 pacienti s mírnou hyperkalémie a 5 se středně závažné až závažné hyperkalémie) byly nezpůsobilé pro randomizace v randomizované abstinenční fáze pouze na základě sérového draslíku úroveň, která není v regulační rozsah v týdnu 4 (Obr. S1 v Dodatku). Celkem 107 pacientů bylo náhodně zařazeno k pokračování léčby patiromerem (55 pacientů) nebo k přechodu na placebo (52 pacientů). Všichni tito pacienti dostali alespoň jednu dávku studovaného léku. Deset pacientů (18%) v patiromer skupina a 22 (42%) v placebo skupině přerušena randomizované abstinenční fáze předčasně; nejčastější důvody pro ukončení léčby byly zvýšené hladiny draslíku, který se setkal na předem specifikovanou odstoupení kritéria (2 pacienti v patiromer skupina a 16 v placebové skupině) a draslíku v krvi nižší než 3.8 mmol na litr (3 pacienti ve skupině s patiromerem a 1 ve skupině s placebem).

Tabulka 1.Tabulka 1. Výchozí demografické a klinické charakteristiky.

většina pacientů ve studované populaci byli muži a většina byli běloši; průměrný (±SD) věk na začátku byl 64,2±10,5 let (Tabulka 1). Celkově 46% pacientů mělo chronické onemocnění ledvin ve stadiu 3 a přibližně 45% mělo onemocnění ve stadiu 4; 9% pacientů mělo stupeň 2 chronické onemocnění ledvin na základě měření získaných v centrální laboratoři, ale byly zahrnuty do studie, protože oni se setkali vstupní kritéria, na základě měření získaných na místní laboratoře. Celkem 97% pacientů mělo hypertenzi; 57% mělo diabetes typu 2, 42% mělo srdeční selhání a 25% mělo infarkt myokardu. Všichni pacienti dostávali na začátku léčby alespoň jeden inhibitor RAAS. Použití diuretik jiných než Raas inhibitorů bylo hlášeno u 54% pacientů. Průměrná výchozí hladina draslíku v séru byla 5,6±0.5 mmol na litr (5.3±0,6 mmol na litr u pacientů s mírnou hyperkalémie a 5,7±0.4 mmol / l u pacientů se středně závažné až závažné hyperkalémie). Základní charakteristiky byly podobné u obou skupin dávkování v úvodní fázi léčby (Tabulka S4 v Doplňkové Dodatku), a charakteristiky pacientů v patiromer a placebo skupiny v randomizované abstinenční fáze byly vyvážené na počátku léčby (Tabulka 1 a Tabulka S5 v Doplňkové Dodatku).

Výsledky účinnosti pro počáteční fázi léčby

Obrázek 1.Obrázek 1. Hladiny draslíku v séru v průběhu času během počáteční fáze léčby. hodnoty

jsou pozorované střední hodnoty měřené v centrální laboratoři. Během 4-týdenní počáteční fázi léčby, všichni pacienti léčeni patiromer; pacienti s hladina draslíku, z 5.1 na méně než 5,5 mmol na litr (mírná hyperkalémie) obdržel 4.2 g patiromer dvakrát denně, a ty, kteří se hladina draslíku 5,5 méně než 6,5 mmol / l (středně závažné až závažné hyperkalémie) obdržel 8.4 g patiromer dvakrát denně. I bary označují standardní chyby. Datové body jsou rozloženy, aby byly čitelnější.

průměr (±SE) změna hladiny draslíku v séru od výchozí hodnoty v týdnu 4 (v 237 pacientů s alespoň jedním sérového draslíku měření na plánovanou návštěvu po den 3) byla -1.01±0.03 mmol / l (95% interval spolehlivosti , -1.07 na -0.95; P<0.001). Změny u pacientů s mírnou hyperkalémie byl -0.65±0.05 mmol / l (95% CI, -0.74 na -0.55), a změny v ty, kteří s středně závažné až závažné hyperkalémie byl -1.23±0.04 mmol / l (95% CI, -1.31 na -1.16). Obrázek 1 ukazuje pozorované průměrné hladiny draslíku v séru v průběhu času. Výsledky analýz podskupin primárního koncového bodu účinnosti jsou uvedeny na obr. S2 v doplňkovém dodatku a výsledky analýz citlivosti jsou uvedeny v tabulce S6 v doplňkovém dodatku.

odhadovaný podíl pacientů s hladinou sérového draslíku v krvi v cílovém rozmezí (3.8 <5,1 mmol na litr) ve 4. týdnu byla 76% (95% CI, 70 81), s podobnými výsledky u pacientů s mírnou hyperkalemii (74% ) a ty, kteří s středně závažné až závažné hyperkalémie (77% ). Celkem 59 pacientů (24%) nemělo ve 4. týdnu hladiny draslíku v séru v cílovém rozmezí. Z těchto 59 pacientů, 24 stáhl předčasně ze studie a nedokončil 4. týden, 8 měl sérová hladina draslíku je nižší než 3,8 mmol / l ve 4. týdnu, a 27 dokončena fáze s sérové hladiny draslíku 5,1 mmol / l nebo vyšší. Z těchto 27 pacientů, pouze 3 (1%) nikdy neměl sérového draslíku hodnotu, která byla nižší než 5,1 mmol / l během počáteční fázi léčby (Obr. S3 v Dodatku).

průměrná denní dávka patiromer během počáteční fázi léčby byl 12,8 g u pacientů s mírnou hyperkalémie a 21,4 g u pacientů se středně závažné až závažné hyperkalémie, s podobným průměrný počet přizpůsobení dávky u obou skupin (o 0,8 a 0,9, respektive). Ze 147 pacientů, kteří vyžadovali úpravu dávky, vyžadovalo 91 (62%) pouze jednu úpravu. Úprava dávky byla prováděna nejčastěji při návštěvě 3. dne (u 33% pacientů, kteří vyžadovali úpravu dávky) a při návštěvě v týdnu 1 (u 25%).

Výsledky Účinnosti v Randomizovaných Abstinenční Fáze

Na začátku náhodně abstinenční fáze, která zahrnovala pacienty, jejichž sérová hladina draslíku, byl dobře řízený, zatímco oni byli příjem patiromer v počáteční fázi léčby, průměrná hladina draslíku byla 4.45 mmol / l ve skupině, která byla náhodně přidělena do skupiny s placebem (52 pacientů) a 4.49 mmol / l ve skupině, která byla náhodně přiřazena i nadále patiromer léčby (55 pacientů). Odhadovaná střední hodnota změna hladiny draslíku od začátku randomizované abstinenční fáze do 4. týdne fáze byl 0.72 mmol / l ve skupině s placebem a 0 mmol na litr v patiromer skupiny, pro rozdíl mezi skupinami 0,72 mmol / l (95% CI 0.46-0,99; P<0.001).

Obrázek 2.Obrázek 2. Čas do první recidivy hyperkalemie během randomizované Fáze vysazení.

je zobrazen čas do prvního výskytu hladiny draslíku v séru 5, 5 mmol na litr nebo vyšší (Panel A) a 5.1 mmol / l nebo vyšší (Panel B) mezi pacienty, kteří byli náhodně rozděleni pokračovat patiromer léčbě a ti, kteří byli přiděleni k přepnutí na placebo pro randomizované abstinenční fáze. Výchozí hodnota se týká 0. týdne randomizované fáze vysazení (4. týden studie). Dávku studijního léku měla být udržována stabilní (tj. nejsou upraveny), a dávky renin–angiotenzin–aldosteronový systém (RAAS) inhibitory neměly být změněn v průběhu prvních 4 týdnů randomizované abstinenční fáze za účelem usnadnění výkladu primárního koncového bodu v této fázi. Po 4. týden randomizované abstinenční fáze, zvýšení dávky patiromer bylo povoleno na první výskyt sérová hladina draslíku, 5,1 mmol / l nebo vyšší.

obrázek 3.obrázek 3. Primární koncový bod účinnosti v randomizované fázi vysazení podle podskupiny.

Prokázán je rozdíl mezi placebem a patiromer skupiny ve střední změna v sérové hladiny draslíku od začátku randomizované abstinenční fáze 4. týdnu, že fáze. Hodnoty P pro interakci byly vypočteny s použitím oboustranných t-testů pro srovnání rozdílů mezi placebem a patiromerem v mediánu změny v každé podskupině. EU označuje Evropskou Unii.

celkem 60% (95% CI, 47 až 74) pacientů ve skupině s placebem, ve srovnání s 15% (95% CI, 6-24) v patiromer skupina měla alespoň jeden draslíku hodnotu 5,5 mmol / l nebo vyšší, přes týden 8 abstinenční fáze (P<0, 001 pro rozdíl mezi skupinami). Z osmi pacientů v patiromer skupiny, kteří měli alespoň jeden draslíku hodnotu 5,5 mmol / l nebo vyšší, pouze dva se setkal protokol-stanovená ochranná kritéria pro vysoké sérové hladiny draslíku; jeden přerušena RAAS inhibitory a beta-blokátory, léky, a sérová hladina draslíku, nadále 5.5 mmol / l nebo vyšší, v jiných, současně podávaných léků, nebyla změněna, a dva následné sérového draslíku hodnoty byly nižší než 5,5 mmol na litr (viz Doplňující Příloha). Celkem 91% (95% CI, 83-99) pacientů ve skupině s placebem, ve srovnání s 43% (95% CI, 30 až 56) v patiromer skupina měla alespoň jeden draslíku hodnota 5,1 mmol / l nebo vyšší (P<0.001). Obrázek 2 ukazuje čas do opakování hyperkalemie. Výsledky primárního cílového bodu účinnosti v předem specifikovaných podskupinách byly shodné s výsledky v celkové populaci (obrázek 3). Analýzy podle zeměpisné oblasti jsou uvedeny v doplňkovém dodatku.

V explorační analýzy, 32 pacientů (62%) v placebové skupině ve srovnání s 9 (16%), v patiromer skupina vyžaduje intervenci, aby se spravovat opakování hyperkalémie; na konci randomizované abstinenční fáze, 44% v placebové skupině ve srovnání s 94% v patiromer skupiny byly stále přijímáme RAAS inhibitory. Obr. S4 v doplňkovém dodatku ukazuje čas do vysazení inhibitorů RAAS.

bezpečnost

Tabulka 2.Tabulka 2. Nežádoucí účinky během počáteční fáze léčby a během období sledování bezpečnosti pro tuto fázi.

Během počáteční fázi léčby a prostřednictvím jeho následné období, podíl pacientů s alespoň jedna nežádoucí příhoda byla podobná u pacientů s mírnou hyperkalémie a ty, kteří s středně závažné až závažné hyperkalémie (Tabulka S7 v Doplňkové Dodatku), s nežádoucími účinky hlášenými u 47% pacientů celkově. Nejčastější nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 2; mírné až středně těžké zácpa byla nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 11% pacientů). Většina gastrointestinálních nežádoucích účinků se vyskytla u méně než 2% pacientů. V této fázi nedošlo k žádným závažným gastrointestinálním příhodám. Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení patiromeru se vyskytly u 15 pacientů (6%). Tři pacienti (1%) měli celkem šest závažných nežádoucích účinků(tabulka S7 v doplňkovém dodatku). Žádný z nich nebyl fatální a všechny byly vyšetřovateli považovány za nesouvisející s léčbou patiromerem.

Tabulka 3.Tabulka 3. Nežádoucí účinky během randomizované Fáze vysazení a během období sledování bezpečnosti pro tuto fázi.

během randomizované fáze vysazení a během období sledování byl podíl pacientů s jedním nebo více nežádoucími účinky podobný ve skupině s placebem a ve skupině s patiromerem (50% a 47%). Mírné až středně těžké zácpa, průjem, nevolnost a nevolnost byly nejčastější gastrointestinální účinky hlášené s patiromer (každý v 4% pacientů); tyto události došlo v žádný z pacientů ve skupině placeba (Tabulka 3). Jeden pacient (2%) z každé studované skupiny vysadil studijní léčivo z důvodu nežádoucích účinků. Jedna vážná událost (mezenterických nádoby trombóza vedoucí k úmrtí), došlo u pacientů v placebové skupině; zkoušejícím posouzeny jako nesouvisející s patiromer terapie (viz Doplňující Příloha pro další podrobnosti).

Během počáteční fázi léčby a prostřednictvím jeho následné období, výskyt hypokalémii (sérové hladiny draslíku <3,5 mmol na litr) byl o 3,0%. Hladiny draslíku indikující hypokalémii se pohybovaly od 3,2 do 3,4 mmol na litr; hypokalémie byla nejčastěji přechodná po úpravě dávky patiromeru. Během randomizované abstinenční fáze, odstoupení ze studie bylo nutné, jestliže sérová hladina draslíku, byl nižší než 3,8 mmol / l; 5% pacientů v patiromer skupiny a 2% ve skupině s placebem bylo toto kritérium splněno.

průměr sérového hořčíku úroveň zůstala v normálním rozmezí během obou fází; malý pokles střední hodnoty (v rozmezí -0,1 -0,2 mg na decilitr ), bez zjevného dávka účinek, byl pozorován s patiromer v počáteční fázi léčby, a malé průměrné zvýšení (0.1 mg na deciliter) byla pozorována u placeba v randomizované fázi vysazení (obr. S5 v Dodatku). Sérum hořčíku úroveň méně než 1,4 mg na decilitr (0.58 mmol / l) došlo u osmi pacientů (3%) během počáteční fázi léčby a prostřednictvím jeho následné období; žádný z těchto pacientů neměl hladina sérového hořčíku méně než 1,2 mg na decilitr (0.49 mmol / l) během každé fáze. Léčba substitucí hořčíku byla zahájena u devíti pacientů (4%) ve skupině patiromerů během počáteční fáze léčby. Žádné klinicky významné změny renálních funkcí nebo hladin vápníku, fluoridu (obr. S6 až S9 v doplňkovém dodatku) nebo jiné elektrolyty (např. hydrogenuhličitan) byly pozorovány v obou fázích.

Dva pacienty během počáteční fázi léčby a jeden pacient v patiromer skupiny během randomizované abstinenční fáze měla elektrokardiografické změny, které byly v souladu s hyperkalémie, a nikdo neměl změny v souladu s hypokalemií, jak posuzovat bezpečnost review board (viz Doplňující Příloha).