Komentáře

Staphylococcus aureus je všudypřítomný lidský patogen, a hlavní příčinou infekcí na celém světě. Patogen je schopen způsobit rozmanitost syndromů v rozsahu závažnosti od běžných lézí kůže a měkkých tkání až po vysoce invazivní a systémové onemocnění. Vysoká prevalence stafylokokové infekce je usnadněn komenzální životní styl bakterie, která je často spojována s kůží a přední nosní dírky zdravých jedinců. S. aureus je převládající příčinou nozokomiálních infekcí, které se často vyskytují u osob s predispozičními rizikovými faktory, jako je hemodialýza nebo operaci. Historicky, úspěch S. aureus jako lidský patogen byl ovlivněn silný sklon k rozvoji antibiotické rezistence, a meticilin-rezistentních S. aureus (MRSA) se nyní řadí jako hlavní příčinu nemocničních infekcí spojených (1). Multirezistentní kmeny s. aureus jsou v nemocnicích endemické a patogen vyvinul mechanismy, které negují prakticky všechna antibiotika klinické hodnoty. K dalšímu zamlžení s. aureus epidemiologie, jedním z nejvýznamnějších vývojů v nedávné historii bakteriálních infekčních onemocnění, byl rychlý vznik MRSA spojené s komunitou (CA-MRSA). Poprvé hlášeno v 1990s, CA-MRSA rychle se objevil po celém světě, a kmen známý jako USA300 je nejhojnější příčinou komunitních bakteriálních infekcí ve Spojených státech (2).

výhled na nové terapeutické možnosti léčby s. aureus je zmaten nedostatkem nových tříd antimikrobiálních látek v potrubí pro objevování léčiv (3). Vzhledem k zálibě s. aureus k rychlému rozvoji rezistence na antibiotika existuje jasně definovaná potřeba účinné vakcíny. Bohužel drtivá většina pokusů o vývoj klinicky užitečné vakcíny selhala (4). Nedostatek úspěchu je do značné míry přičíst na použití konvenční strategie zaměřené na posílení procesu opsonophagocytosis, což je problematické, protože drtivá většina dospělých jsou již obdařeni repertoár opsonic protilátky a sérum doplňují. Vskutku, vakcíny složené z S. aureus povrchové antigeny, jako je železo povrch determinant B (IsdB) a kapsulární polysacharidové antigeny CP5 a CP8, nepodařilo se chránit proti S. aureus infekce podle výsledků z klinických studií fáze III (5, 6). Ačkoli vakcíny s. aureus určené ke zvýšení absorpce bakterií fagocyty měly omezenou užitečnost, zbývá určit, zda se alternativní strategie očkování ukáží jako užitečné. Například s. aureus produkuje několik toxinů, které společně přispívají k patogenezi a toxiny, jako je alfa-hemolyzinový (Hla), jsou v rámci hodnocení jako kandidátské vakcíny v prvních klinických studiích.

Chcete-li získat lepší pochopení mechanismů, kterými s. aureus způsobuje onemocnění, Falugi et al. zkoumala roli SpA při virulenci a úniku imunity hostitele (7). Autoři generované Newman kmenů s delecí spa (Δspa) a mutace v protilátka Fc – a/nebo F(ab‘)2-vazebné domény spa (spaKK, spaAA, a spaKKAA), a srovnávala schopnost wild-type a mutantních kmenů k obcházení a/nebo změnit vrozené a adaptivní imunitní odpovědi u myší (7). Autoři ukazují, že (i) Fc-vazebné domény SpA je důležitá pro S. aureus přežití v myší krvi in vivo a in vitro, (ii) infekce nebo očkování s spaKKAA kmen vyvolává výrazný anti-S. protilátková odpověď aureus není přítomna po infekci kmen divokého typu a (iii) očkování nebo infekce spaKKAA chrání myši před smrtí způsobenou následnou infekcí USA300. Tyto jevy zprostředkované SpA chyběly u myší bez B buněk a protilátek. Jedním z důležitých důsledků těchto zjištění je, že spaKKAA by mohl být použit—alespoň zčásti—ve vakcína přístup pro S. aureus.

SpA je již dlouho známo, že inhibují vazbu opsonophagocytosis in vitro (8), a schopnost bílkovin blokovat fagocytóza je závislá na přítomnosti hostitelských protilátek (9). Kromě jeho Fc-vazebnou kapacitou, Lázně váže Fab regionů B-buněčného receptoru (membrána zakotvená IgM) (10, 11), a přitom to funguje jako B-buňky, superantigen, který indukuje programovanou buněčnou smrt (12) (Obr. 1). SpA tak může potenciálně změnit vrozené a adaptivní imunitní odpovědi na S. aureus. Ve svých původních studiích schopnosti SpA inhibovat fagocytózu Dossett et al. navrhl, že SpA “ může hrát roli v patogenezi stafylokokových infekcí.“ (8). Tato myšlenka je potvrzena v práci Falugi a kolegy (7).

mechanismy pro SpA-zprostředkované virulence zdá jasné—tj. inhibice opsonophagocytosis zprostředkované specifické protilátky a inhibice B-buněčných reakcí, které vedou k produkci opsonic a neutralizačních protilátek (Obr. 1). Ačkoli tyto procesy pravděpodobně přispívají k úspěchu s. aureus jako lidského patogenu (jako Falugi et al. navrhnout), je třeba vzít v úvahu několik dalších faktorů—některé zdůrazněné autory. Za prvé, zda lidé mají ochrannou imunitu vůči s. aureus je otázka, která musí být vyřešena. Pozorování, že vybraná skupina jedinců podlehne opakující se infekce poskytuje silnou podporu myšlence, že alespoň někteří lidé postrádají, nebo nepodaří vyvinout imunitu na S. aureus. Na druhou stranu, většina dospělých byly vystaveny S. aureus nebo jiné stafylokoky, a 30% noninstitutionalized jedinci jsou asymptomatically kolonizována bakterií (13), ale drtivá většina se nedaří rozvíjet—nebo nikdy—závažné invazivní S. aureus. Také mnoho infekcí kůže a měkkých tkání vymizí bez léčby. Tato zjištění se objevují v rozporu s myšlenkou, že lidé nedokážou vyvinout imunitu nebo postrádají imunitu (která zahrnuje vrozenou imunitu) vůči s.aureus.

vrozený imunitní systém je obecně považován za primární obranu proti infekcím s. aureus u lidí. Předchozí studie prokázaly, že S. aureus buňky (včetně USA300) opsonized s normálním lidském séru nebo přítomné v lidské krvi je vázán a/nebo požití rychle fagocyty in vitro (14, 15). V souladu s těmito zjištěními, David Rogers nejprve oznámil, že S. aureus je rychle mizí z krevního oběhu králíků neutrofily, což v konečném důsledku dopravní patogenu na distální tkáních (16). To, zda je protilátka potřebná pro fagocytózu s. aureus, bylo také zpochybněno v minulých studiích. Například rané práce Shayegani a Kapral prokázáno, že S. aureus může být požito leukocytů v nepřítomnosti protilátek za podmínek, nyní je známo, že předseda neutrofily pro zvýšenou fagocytózu (17). Zejména, dodržování prvočísel neutrofily pro rozšířené funkce, jako je fagocytóza, a drtivá většina společenství související S. aureus jsou ty, kůže a měkkých tkání—podmínky, za kterých fagocyty jsou přilnavé. Proto, i když konkrétní antistaphylococcal protilátky mohou podporovat fagocytózy in vitro a u myší infekci modely, relativní význam těchto protilátek v ochraně člověka před infekcí zbývá určit.

navzdory těmto výhradám, práce Falugi et al. (7) ve spojení s dřívějšími studiemi stejné skupiny (18) představuje významný krok vpřed v našem úsilí navrhnout stafylokokovou vakcínu. SpA byla považována za molekulu virulence s. aureus po celá desetiletí, ale aplikace netoxigenních lázní jako očkovacího antigenu je inovativní a osvěžující přístup. Jedním z dlouhodobých problémů s S. aureus očkovacích látek a antigenů vakcíny je, že ochranu mohou být generovány v myši, ale tato ochrana se nepodařilo přeložit úspěšně na člověka. Pokud tedy ochrana vytvořená u myší může být převedena na člověka, pak má tento přístup obrovský potenciál úspěchu.