KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Rifapentine, cyclopentyl rifamycin, je antimycobacterial agent .

Farmakokinetika

Při perorálních dávkách PRIFTIN byly podávány jednou denně, nebo jednou za 72 hodin zdravým dobrovolníkům po dobu 10 dnů, jednotlivá dávka AUC (0-∞) rifapentine byl podobný jeho ustáleném stavu AUCss (0-24h) nebo AUCss (0-72h) hodnoty, což naznačuje, že žádné významné auto-indukční vliv na rovnovážný stav farmakokinetika rifapentine. Ustálených stavů bylo dosaženo do 10. dne po denním podání 600 mg PRIFTINU. Po podání přípravku priftin jednou týdně se neočekává žádná plazmatická akumulace rifapentinu a 25desacetyl rifapentinu (aktivního metabolitu).

farmakokinetické parametry rifapentine a 25-dezacetil rifapentine na den 10 po perorálním podání 600 mg PRIFTIN každých 72 hodin zdravých dobrovolníků, jsou uvedeny v Tabulce 5.

Tabulka 5: farmakokinetika a rifapentin a 25-Desacetyl rifapentin u zdravých dobrovolníků.

farmakokinetické parametry rifapentine a 25-dezacetil rifapentine po jednorázové perorální podání 900 mg PRIFTIN v kombinaci s 900 mg isoniazidu ve fed podmínky jsou popsány v Tabulce 6.

Tabulka 6: průměrné ± SD farmakokinetické parametry Rifapentinu a 25-Desacetyl Rifapentinu u zdravých dobrovolníků, pokud je PRIFTIN podáván současně s isoniazidem za podmínek po jídle (N=16).

absorpce

absolutní biologická dostupnost PRIFTINU nebyla stanovena. Relativní biologická dostupnost (s referenčním perorálním roztokem) přípravku PRIFTIN po jednorázové dávce 600 mg zdravým dospělým dobrovolníkům byla 70%. Maximálních koncentrací bylo dosaženo od 5 hodin do 6 hodin po podání dávky 600 mg PRIFTINU.

podávání přípravku PRIFTIN s jídlem s vysokým obsahem tuku zvýšilo Cmax a AUC rifapentinu o 40% až 50% oproti hodnotám pozorovaným při podávání přípravku PRIFTIN nalačno.

správa PRIFTIN (900 mg v jedné dávce) a isoniazid (900 mg, jedna dávka) s nízkým obsahem tuku, vysokým obsahem sacharidů snídani, led na 47% a 51% nárůstu rifapentine Cmax a AUC. Naproti tomu požití stejného jídla snížilo Cmax isoniazidu o 46% a AUC o 23%.

Distribuce

V populační farmakokinetické analýzy u 351 pacientů s tuberkulózou, kteří obdrželi 600 mg PRIFTIN v kombinaci s isoniazid, pyrazinamid a ethambutol, odhadovaný distribuční objem byl 70.2 ± 9.1 L. U zdravých dobrovolníků se rifapentin vázal na plazmatické proteiny z 97,7% a 25-desacetyl rifapentin z 93,2%. Rifapentin se váže hlavně na albumin. Podobný rozsah vazby na proteiny byl pozorován u zdravých dobrovolníků, asymptomatických subjektů infikovaných HIV a subjektů s poruchou funkce jater.

Metabolismus/Vylučování

Po jediné 600mg perorální dávky radioaktivně značeného rifapentine se zdravými dobrovolníky (n=4), 87% z celkové 14C rifapentine bylo nalezeno v moči (17%) a stolicí (70%). Více než 80% celkové dávky 14C rifapentinu bylo vyloučeno z těla během 7 dnů. Rifapentin byl hydrolyzován enzymem esterázy za vzniku mikrobiologicky aktivního 25-desacetyl rifapentinu. Rifapentin a 25-desacetyl rifapentin představovaly 99% celkové radioaktivity v plazmě. Plazmatické hodnoty AUC(0-∞) a Cmax metabolitu 25-desacetyl rifapentinu byly poloviční a Cmax jedné třetiny hodnot rifapentinu. Na základě relativní in vitro aktivity a AUC(0∞) hodnoty, rifapentine a 25-dezacetil rifapentine potenciálně přispívá 62% a 38% do klinické aktivity proti M. tuberculosis, resp.

Specifické Populace

Pohlaví Do analýzy populační farmakokinetiky z řídké vzorky krve získané z 351 tuberkulóza u pacientů, kteří dostávali 600 mg PRIFTIN v kombinaci s isoniazid, pyrazinamid a ethambutol, odhadované zdánlivá perorální clearance PRIFTIN pro muže a ženy byl 2.51 ± 0,14 L/h a 1,69 ± 0.41 L/h, resp. Klinický význam rozdílu v odhadované zdánlivé clearance po perorálním podání není znám.

Starší osoby: Po perorálním podání jedné 600 mg dávky PRIFTIN starších osob (65 let a starší) muž zdravých dobrovolníků (n=14), farmakokinetika rifapentine a 25-dezacetil metabolitu byly podobné té, která je pozorována u mladých (18-45 let) zdravých mužských dobrovolníků (n=20).

pediatrické: Ve farmakokinetické studii u dětských pacientů (věk 2 až 12 let), jednorázové perorální dávce 150 mg PRIFTIN byl podáván s těmi, kteří váží méně než 30 kg (n=11) a jedné perorální dávce 300 mg byl podáván ty, o hmotnosti vyšší than30kg (n=12). Průměrné odhady AUC a Cmax byly přibližně o 30% až 50% nižší v těchto pediatrických pacientů než u zdravých dospělých užívajících jednorázové perorální dávky 600-900 mg.

studie porovnávala farmakokinetiku rifapentine u dětských pacientů (věk 2 roky až 11 let) s latentní tuberkulózní infekce (n=80) příjem PRIFTIN jednou týdně na základě hmotnosti (15 mg/kg 30 mg/kg až do maximálně 900 mg, viz Tabulka 1) u dospělých (n=77) příjem PRIFTIN 900 mg jednou týdně. Děti, které nemohly polykat celé tablety, byly podávány drcené tablety smíchané v měkkém jídle. Celkově byla geometrická průměrná AUC rifapentinu v této věkové skupině o 31% vyšší ve srovnání s dospělými pacienty, kteří dostávali 900 mg PRIFTINU jednou týdně (720 versus 551 mcg*h/mL). Geometrický průměr AUC rifapentine byl o 60% vyšší u dětí podávány celé tablety (884 versus 551 mg*h/mL) a o 19% vyšší u dětí podávat rozdrcené tablety (656 versus 551 mg*h/mL) ve srovnání s expozicemi u dospělých. Dětských pacientů podávat drcené PRIFTIN tablety měli o 26% nižší rifapentine expozice ve srovnání s těmi dětských pacientů, kteří dostali celé tablety.

populační farmakokinetická analýza ukázala, že clearance rifapentinu upravená podle tělesné hmotnosti se snižovala s rostoucím věkem dětských pacientů (2-18 let).

V další farmakokinetické studie PRIFTIN u zdravých dospívajících (ve věku 12 až 15 let), 600 mg PRIFTIN byl podáván s těmi, kteří váží ≥ 45 kg (n=10) a 450 mg byl podáván s těmi, kteří váží méně než 45 kg (n=2). Farmakokinetika rifapentinu byla podobná farmakokinetice pozorované u zdravých dospělých.

pacienti s poruchou funkce ledvin: farmakokinetika rifapentinu nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin hodnocena. Ačkoli pouze asi 17% podané dávky se vylučuje ledvinami, klinický význam zhoršené funkce ledvin na dispozice rifapentinu a jeho 25desacetylového metabolitu není znám.

Jaterní Porucha u Pacientů: Po perorálním podání jedné 600 mg dávky PRIFTIN na mírnou až těžkou jaterní poruchou u pacientů (n=15), farmakokinetika rifapentine a 25-dezacetil metabolitu byly podobné u pacientů s různým stupněm jaterního poškození a, že pozorován v jiné studii u zdravých dobrovolníků (n=12).

Asymptomatických HIV-Infikovaných Dobrovolníků: Po perorálním podání jedné 600 mg dávky PRIFTIN na asymptomatických HIV-infikovaných dobrovolníků (n=15) nalačno, průměrné hodnoty Cmax a AUC(0-∞) rifapentine byly nižší (20%-32%), než bylo pozorováno v jiných studiích u zdravých dobrovolníků (n=55). Ve zkřížené studie srovnání, průměrné hodnoty Cmax a AUC hodnoty 25-dezacetil rifapentine, když ve srovnání se zdravými dobrovolníky byly vyšší (6%-21%) v jedné studii (n=20), ale nižší (15%-16%) v jiné studii (n=40). Klinický význam tohoto pozorování není znám. Jídlo (850 celkem kalorií: 33 g bílkovin, 55 g tuku, a 58 g sacharidů) se zvyšuje střední hodnoty AUC a Cmax rifapentine pozorovány nalačno u asymptomatických HIV-infikovaných dobrovolníků o 51% a 53%, resp.

lékové interakce

Isoniazid: současné podávání PRIFTINU (jednotlivá dávka 900 mg) a isoniazidu (jednotlivá dávka 900 mg) nalačno nevedlo k žádné významné změně expozice rifapentinu a isoniazidu ve srovnání s podáváním samotného nalačno.

rifapentin je induktor cytochromu P4503A4 a 2C8/9. Proto může zvýšit metabolismus a snížit aktivitu jiných současně podávaných léků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Úprava dávkování současně podávaných léků může být nezbytná, pokud jsou podávány současně s přípravkem PRIFTIN .

Indinavir: ve studii, Ve které 600 mg PRIFTIN byl podáván dvakrát týdně po dobu 14 dnů, poté následuje PRIFTIN dvakrát týdně plus 800 mg indinaviru 3 krát denně po dobu dalších 14 dnů, indinavir hodnota Cmax se snížila o 55%, zatímco AUC snížena o 70%. Clearance indinaviru se v přítomnosti PRIFTINU zvýšila 3krát, zatímco poločas se nezměnil. Pokud byl však indinavir podáván po dobu 14 dnů a následovalo současné podávání s PRIFTINEM po dobu dalších 14 dnů, indinavir neovlivnil farmakokinetiku rifapentinu .

Fixní kombinací efavirenz, emtricitabin a tenofovir: Jednou týdně při podávání 900 mg PRIFTIN s antiretrovirovými fixní kombinací efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg a tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg v HIV-infikovaných pacientů nevedlo k žádné podstatné změně v ustáleném stavu expozice efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir (Table7). Při opakovaných týdenních dávkách PRIFTINU bylo pozorováno 15% snížení Cmin a AUC efavirenzu a 13% snížení Cmin tenofoviru (Tabulka 7). Nebyla zaznamenána žádná klinicky významná změna počtu buněk CD4 nebo virové zátěže.

Tabulka 7: Léčba poměr odhady (s versus bez opakoval jednou týdně PRIFTIN 900 mg) s 90% intervaly spolehlivosti pro efavirenz, emtricitabin a tenofovir farmakokinetické parametry

Mikrobiologie

Mechanismus účinku

Rifapentine, cyclopentyl rifamycin, inhibuje DNA-dependentní RNA polymerázy v citlivými kmeny Mycobacterium tuberculosis, ale nemá vliv na savčí buňky v koncentracích, které jsou účinné proti těmto bakteriím. Na terapeutických úrovních rifapentin inhibuje transkripci RNA tím, že zabraňuje zahájení tvorby řetězce RNA. Tvoří stabilní komplex s bakteriální DNA-dependentní RNA polymerázou, což vede k potlačení syntézy RNA a buněčné smrti. Rifapentine a jeho 25-dezacetil metabolit se hromadí v lidských monocytů odvozené makrofágy a jsou baktericidní, aby oba intracelulární a extracelulární M. tuberkulózy bacilů.

mechanismus rezistence

mechanismus rezistence na rifapentin se jeví jako podobný mechanismu rezistence na rifampin. Bakteriální rezistence na rifapentin je způsobena změnou cílového místa, beta podjednotky RNA polymerázy závislé na DNA, způsobené jednostupňovou mutací v genu rpoß. Výskyt mutantů rezistentních na rifapentin v jinak citlivé populaci kmenů m. tuberculosis je přibližně jeden ze 107 až 108 bacilů. Zdá se, že rezistence na rifapentin je spojena s monoterapií. Proto by měl být rifapentin vždy používán v kombinaci s jinými antituberkulózními léky.

křížový odpor

M. tuberkulózní organismy rezistentní na jiné rifamyciny jsou pravděpodobně rezistentní na rifapentin. U kmenů m.tuberculosis byla prokázána vysoká úroveň zkřížené rezistence mezi rifamycinem a rifapentinem. Zkřížená rezistence mezi rifapentinem a nerifamycinovými antimykobakteriálními látkami nebyla v klinických izolátech identifikována.

metody zkoušky citlivosti

in vitro testy citlivosti by měly být prováděny podle publikovaných metod1. Interpretační kritéria testu citlivosti a rozsahy kontroly kvality pro testování citlivosti Rifapentinu in vitro nebyly stanoveny.

Klinické Studie

Aktivní Plicní Tuberkulózou

PRIFTIN byl studován ve dvou randomizovaných, otevřených kontrolovaných klinických studiích v léčbě aktivní plicní tuberkulózy.

první studie byla otevřená, prospektivní, aktivní kontrolovaná studie s paralelní skupinou u HIV negativních pacientů s aktivní plicní tuberkulózou. Populace se většinou skládala z černých (přibližně 60%) nebo mnohonárodnostních (přibližně 31%) pacientů. Léčebné skupiny byly srovnatelné z hlediska věku a pohlaví a sestávaly převážně z mužských subjektů s průměrným věkem 37 ± 11 let. V počáteční 2 měsíce, fáze léčby, 361 pacientů přijatých PRIFTIN 600 mg dvakrát týdně v kombinaci s denním isoniazid, pyrazinamid a ethambutol a 361 osob dostalo rifampin600 mg v kombinaci s isoniazid, pyrazinamid a ethambutol všechny podáván denně. Dávky doprovodných léčiv byly v obou léčebných skupinách během počáteční fáze stejné: isoniazid 300 mg, pyrazinamid 2000 mg a ethambutol 1200 mg. U pacientů s hmotností nižší než 50 kg byly dávky rifampinu (450 mg), pyrazinamidu (1500 mg) a ethambutolu (800 mg) sníženy. Ethambutol byl vysazen, když byly potvrzeny výsledky testů citlivosti na isoniazid a rifampin. Během 4 měsíce pokračovací fáze, 317 pacientů v PRIFTIN skupina i nadále přijímat PRIFTIN 600 mg podávaný jednou týdně s isoniazid 300 mg a 304 pacientů, v rifampin skupina obdržela dvakrát týdně rifampicin a isoniazid 900 mg. U pacientů s hmotností nižší než 50 kg byly dávky rifampinu (450 mg) a isoniazidu (600 mg) sníženy. Obě léčebné skupiny dostávaly pyridoxin (Vitamin B6)po dobu 6 měsíců léčby. Léčba byla přímo pozorována. 65/361 (18%) pacientů v PRIFTIN skupiny a 34/361 (9%) v rifampin skupina obdržela předávkování jednoho nebo více spravovaných studie léky během počáteční nebo pokračovací fáze léčby. U sedmi z těchto pacientů byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky (5 ve skupině s PRIFTINEM a 2 ve skupině s rifampinem).

Tabulka 8 níže obsahuje hodnocení sputa konverze na konci léčby (6 měsíců) a recidivy sazby na konci sledování (24 měsíců).

tabulka 8: Klinický výsledek u HIV negativních pacientů s aktivní plicní tuberkulózou (studie 1)

riziko relapsu bylo vyšší ve skupině léčené kombinací PRIFTINU. Vyšší míra relapsu byla spojena s nižší mírou poddajnosti a selháním přeměny kultur sputa na konci počáteční fáze léčby 2 měsíce. Četnost relapsů byla také vyšší u mužů v obou režimech. Relaps ve skupině s PRIFTINEM nebyl spojen s rozvojem mono-rezistence na rifampin.

druhá studie byla randomizována, otevřená u 1075 HIV negativních a pozitivních pacientů s aktivní plicní tuberkulózou. Pacienti s kulturou-pozitivní, drogy-citlivé plicní tuberkulózy, který dokončil první 2-měsíční fáze léčby s 4 léky (rifampicin, isoniazid, pyrazinamid, a to buď ethambutol nebo streptomycin) v rámci přímého pozorování byli náhodně zařazeni tak, aby dostávali buď PRIFTIN 600 mg a isoniazid 15 mg/kg (max 900 mg) jednou týdně nebo rifampin 10 mg/kg (max 600 mg) a isoniazid 15 mg/kg (max 900 mg) dvakrát týdně na 4 měsíce, pokračovací fáze. Studované léky byly podávány pod přímou pozorovací terapií v obou skupinách.

ve skupině s PRIFTINEM bylo randomizováno 502 HIV negativních a 36 HIV pozitivních pacientů a ve skupině s rifampinem bylo randomizováno 502 HIV negativních a 35 HIV pozitivních pacientů. Zařazení pacientů infikovaných HIV bylo zastaveno, když u 4 z 36 pacientů ve skupině s kombinací PRIFTINU došlo k relapsu s izoláty rezistentními na rifampin.

Tabulka 9 níže obsahuje hodnocení konverze sputa na konci léčby (celkem 6 měsíců: 2 měsíců počáteční a 4 měsíce randomizované pokračování léčby) a recidivy sazby na konci sledování (24 měsíců) ve všech HIV-negativních pacientů randomizovaných na léčbu. Pozitivní kultura byla založena buď na jednom vzorku sputa s> 10 koloniemi na pevném médiu nebo alespoň 2 pozitivními vzorky sputa na kapalném nebo pevném médiu. U většiny pacientů byl však při každé návštěvě odebrán pouze jeden vzorek sputa.

Tabulka 9: Klinický výsledek u HIV negativních pacientů s aktivní plicní tuberkulózou (studie 2)

u HIV negativních pacientů byla vyšší míra relapsů pozorována u pacientů s pozitivní kulturou sputa po 2 měsících(tj.

šedesát jedna HIV pozitivních pacientů bylo hodnoceno na relaps. Četnost relapsů byla 16,7% (5/30) ve skupině s PRIFTINEM a 9,7% (3/31) ve skupině s rifampinem. U HIV pozitivních pacientů, 4 z 5 relapsů ve skupině s kombinací PRIFTINU zahrnovaly m. kmeny tuberkulózy s monoresistencí rifampinu. Žádný kmen relapsu ve skupině s rifampinem / isoniazidem dvakrát týdně nezískal lékovou rezistenci.

úmrtnost u všech účastníků studie se mezi oběma léčebnými skupinami nelišila.

Latentní Infekce Tuberkulózou

multicentrická, prospektivní, otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná studie srovnávala účinnost 12 týdenní dávky PRIFTIN v kombinaci s isoniazidem (3RPT/INH ruku) podávané přímo pozorovaných terapie 9 měsíců self-podávat denně isoniazid (9INH ruku). Zkušební zařazených pacientů do dvou let věku nebo starší s pozitivní tuberkulinový kožní test a na vysoké riziko progrese onemocnění tuberkulózou. Zapsal pacientů, včetně těch, které mají úzké kontakty s pacienty s aktivní tuberkulózou nemoci, v poslední době (do dvou let), konverze na pozitivní tuberkulinový kožní test, HIV-infekci, nebo fibrózy na rentgenovém snímku. PRIFTIN byl dávkován hmotnostně, maximálně 900 mg týdně. Dávka isoniazidu v mg / kg byla stanovena podle věku, maximálně 900 mg týdně v rameni 3RPT / INH a 300 mg denně v rameni 9INH .

výsledek měření byl vývoj aktivní onemocnění tuberkulózou, definována jako kultura potvrzené tuberkulózy u dospělých a kultury-potvrzeno nebo klinické tuberkulózy u dětí mladších než 18 let věku, na 33 měsíců po zkušební zápis. Pacienti, kteří byli nalezeny po zápisu do nezpůsobilé, protože oni měli aktivní onemocnění tuberkulózou, byly kontakty zdroj případě s kulturou-negativní nebo rezistentní tuberkulózy, onemocnění případech, nebo žádné informace, týkající se citlivosti M. tuberkulóza a malé děti postrádající pozitivní TST při počátečním a opakovaném testování byly z analýzy vyloučeny.

Tabulka 10 : Výsledky v randomizovaných pacientů na 33 měsíců po zápisu*

V 9INH léčba skupiny, dvě z třinácti kultury potvrzených případů bylo zjištěno, že isoniazid -monoresistant. Ve skupině léčené 3RPT/INH byl jedním ze sedmi případů infekce m. bovis rezistentní na rifampin, citlivý na isoniazid.

pediatrická dílčí studie

zápis dětí byl rozšířen po dosažení celkového cílového počtu pacientů v hlavní studii. Data z obou hlavní obor a rozšíření byly sloučeny a výsledný počet způsobilých obyvatel pro analýzu 375 dětí v 3RPT/INH ruku a 367 v 9INH ruku.

dílčí studie HIV

zařazení HIV pozitivních pacientů bylo prodlouženo po dosažení celkového cílového počtu pacientů v hlavní studii. Data z obou hlavní obor a rozšíření byly sloučeny a výsledný počet způsobilých obyvatel pro analýzu 206 pacientů v 3RPT/INH skupiny a 193 v 9INH skupiny. Onemocnění tuberkulózy se vyvinulo u 2/206 pacientů ve skupině 3rpt/INH (kumulativní četnost, 1. 01%) a u 6/193 pacientů ve skupině 9inh (kumulativní četnost, 3, 45%). Podíl pacientů dokončení léčby v 3RPT/INH a 9INH skupin bylo 88,8 procenta a 63.7%, respektive na rozdíl 25,1%, 95% CI (16.8, 32.9).